Российский медицинский журнал гипертония
Статья посвящена возможностям лечения артериальной гипертонии у женщин в постменопаузе
Артериальная гипертония (АГ) – одно из самых распространенных сердечно-сосудистых заболеваний. Современные данные о распространенности АГ в Российской Федерации в зависимости от пола и возраста свидетельствуют о том, что в возрасте 45–54 лет распространенность АГ среди женщин достигает 54,45%, что лишь незначительно уступает таковой у мужчин, а начиная с возраста 55–64 лет увеличивается до 74,5% и превосходит таковую у мужчин (72,3%). При этом, несмотря на то что частота приема антигипертензивных препаратов в возрастной группе 55–64 лет среди женщин достигает 78,9%, частота эффективного лечения АГ составляет лишь 34,4% [1]. Именно в этом возрасте женщина переживает наступление постменопаузы. Напомним, что постменопауза – это период от последней менструации до полного прекращения функции яичников. Длительность постменопаузы составляет 5–6 лет и может продолжаться до 65–69 лет. В настоящее время отмечается существенное увеличение продолжительности жизни женщин и, как следствие, увеличение их числа в постменопаузе. Все это определяет интерес к рассматриваемой теме.
Патогенез и клинические особенности АГ у женщин в постменопаузе
Имеются многочисленные данные о потенциально благоприятных положительных эффектах эстрогенов на нейрогуморальные факторы, регулирующие функцию сердечно-сосудистой системы: снижение активности симпатической нервной системы и чувствительности бета-адренорецепторов, стимуляция выработки эндотелием оксида азота и простациклина, уменьшение образования ангиотензина II и экспрессии рецепторов 1-го типа к нему, снижение уровня эндотелина-1 и активности ангиотензинпревращающего фермента. Эстрогены положительно влияют на параметры гемостаза, уменьшая агрегационную активность тромбоцитов, уровень ингибитора активатора плазминогена-1, фактора Виллебранда, плазминогена, антитромбина III и фибриногена. Благоприятны эффекты эстрогенов и в отношении показателей липидного обмена: снижение липопротеидов низкой плотности и повышение липопротеидов высокой плотности. Кроме того, эстрогены увеличивают натрийурез [2–6]. Эти гормоны обладают прямым вазодилатирующим действием на артерии, в т. ч. коронарные. Накоплены данные о положительном влиянии эстрогенов на некоторые патологические процессы сосудистой стенки: снижение синтеза коллагена, уменьшение миграции и пролиферации гладкомышечных клеток и экспрессии адгезивных молекул и уровня хемокинов, участвующих в миграции моноцитов в субэндотелиальный слой, снижение факторов воспаления (С-реактивный белок, фактор некроза опухоли α), торможение апоптоза клеток эндотелия [2–6]. Эстрогены улучшают чувствительность тканей к инсулину. Вместе с тем для эстрогенов характерен ряд эффектов, которые направлены на задержку натрия и воды в организме: рост уровня ангиотензиногена в печени с повышенным образованием ангиотензина I и II и индукцией синтеза альдостерона. Однако в физиологических условиях у здоровых женщин в детородном периоде указанным эффектам противодействует антиминералокортикоидная активность прогестерона [2–6].
С учетом сказанного выше становятся понятными последствия дефицита эстрогенов, одним из которых является повышение АД. К прямым последствиям дефицита эстрогенов, которые имеют первостепенное значение для развития АГ, относятся: снижение выработки мощных вазодилатационных и антиагрегантных факторов (оксида азота и простациклина), активация местной (тканевой) ренин-ангиотензиновой системы и симпатической нервной системы, задержка натрия, формирование инсулинорезистентности [2–6]. Инсулинорезистентность служит ключевым фактором формирования нарушений углеводного, липидного и пуринового обмена, системы гемостаза [4]. Нейрогуморальные изменения, связанные с менопаузой, способствуют развитию солечувствительной АГ.
Описанные изменения ведут к развитию метаболического синдрома, что обусловливает еще одну особенность течения АГ у этой категории пациенток и влияет на выбор антигипертензивной терапии. Развитие комплекса метаболических нарушений способствует ускорению прогрессирования ригидности аорты. Следствием этого становятся рост центрального систолического и пульсового давления, оказывающего непосредственное повреждающее действие на органы-мишени, и раннее появление отраженной волны, приводящее к повышению центрального аортального систолического АД. Это увеличивает постнагрузку на левый желудочек, вызывает развитие диастолической дисфункции, а затем и сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка.
К клиническим особенностям течения АГ у женщин в постменопаузе можно также отнести повышение краткосрочной вариабельности АД по данным суточного мониторирования, повышение ночного АД с формированием патологических вариантов суточного профиля АД типов «диппер» и «найт-пикер».
Таким образом, особенности патогенеза АГ в постменопаузе могут иметь существенное значение для приоритетных рекомендаций по немедикаментозному лечению АГ и выбору антигипертензивной терапии.
Лечение АГ у женщин в постменопаузе
Представленность женщин в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях по АГ составляет 44%, но далеко не во всех исследованиях предусматривался анализ результатов с учетом пола. Результаты анализа подгрупп в 31 рандомизированном контролируемом клиническом исследовании показали сопоставимую антигипертензивную эффективность режимов лечения у мужчин и женщин и не представили информации ни о различиях протективного эффекта, связанного со снижением АД в зависимости от пола, ни о преимуществах в пользу какого-либо класса антигипертензивных препаратов для предпочтительного назначения женщинам и мужчинам [7]. Таким образом, при определении тактики лечения АГ у женщин в постеменопаузе следует придерживаться основных принципов, сформулированных в современных рекомендациях по ведению АГ [7–9]. Важны немедикаментозные методы, включая достаточные физические нагрузки, отказ от курения, снижение потребления поваренной соли, соблюдение принципов рационального питания. Для медикаментозного лечения АГ у пациенток этой группы могут применяться практически все лекарственные препараты, рекомендуемые для монотерапии или комбинированной терапии АГ: тиазидные диуретики, бета-блокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и сартаны.
Применение диуретиков и блокторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в лечении АГ у женщин в постменопаузе имеет важные патофизиологические основания, которые были описаны выше. Кроме того, в современных руководствах по АГ выражено единое мнение о необходимости комбинированной терапии у большинства пациентов с артериальной гипертонией (АГ) для достижения целевого артериального давления (АД) и невозможности суждения о резистентности АГ к антигипертензивной терапии, если в ее составе нет диуретика [2, 7–10]. Таким образом, независимо от препарата, использованного на старте лечения, у существенного числа пациентов возникает вопрос о назначении диуретика.
Для лечения АГ рекомендуются тиазидные и тиазидоподобные диуретики (ТД), которые могут быть использованы и как средство стартовой терапии, и в составе комбинированного режима лечения. Комбинация блокатора РААС с низкими дозами ТД служит рациональным выбором, эффективность которого доказана в многочисленных исследованиях. Наиболее часто использующимися и, следовательно, наиболее изученными в клинических исследованиях представителями ТД являются хлорталидон, гидрохлоротиазид (ГХТ) и индапамид (в т. ч. индапамид-ретард). Каждый представитель блокаторов РААС – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина-II (БРА) – выпускается в форме фиксированной комбинации с ТД, большинство – с ГХТ, реже – с индапамидом, и пока лишь один – азилсартана мидоксомил – доступен в качестве фиксированной комбинации с хлорталидоном. ТД неэффективны при снижении скорости клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м2 – в этой ситуации требуется назначение петлевых диуретиков. Стандартные петлевые диуретики при лечении АГ обычно резервируют для больных, резистентных к традиционной терапии. Фуросемид менее эффективен, чем тиазидные диуретики. Торасемид характеризуется менее выраженным пиковым эффектом и большей, чем фуросемид, продолжительностью действия, доступен в форме с замедленным высвобождением действующего вещества, что расширяет показания для его применения при АГ.
Низкие дозы ГХТ (12,5–25 мг/сут) широко применялись в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами [11–15]. Программы разработки фиксированных комбинаций блокаторов РААС с ГХТ подтвердили способность низких доз последнего увеличивать антигипертензивную эффективность иАПФ и БРА, не приводя к ухудшению профиля безопасности [16].
Индапамид и индапамид-ретард имеют обширную доказательную базу при использовании в монотерапии и как компонента комбинированного антигипертензивного режима. В аспекте темы статьи важно отметить, что индапамид-ретард целенаправленно исследовался у женщин в открытом наблюдательном исследовании и продемонстрировал высокую эффективность, безопасность и хорошую переносимость [17]. Исследования с использованием фиксированной низкодозовой комбинации периндоприла 2 мг и индапамида 0,625 мг представили важные обоснования в пользу стратегии стартовой терапии с использованием низкодозовой фиксированной комбинации с последующим титрованием дозы обоих компонентов по сравнению со стратегией монотерапии с последовательной заменой одного класса препаратов на другой или ступенчатой терапии (начальная монотерапия с последующим добавлением второго препарата для достижения желаемого эффекта) [18]. Эффективность сочетания блокаторов РААС с индапамидом хорошо изучена в крупных РКИ с оценкой исходов [19–23].
Хлорталидон обладает обширной доказательно базой в отношении способности улучшать исходы у больных АГ как у мужчин, так и у женщин [24–29]. В отличие от ГХТ и индапамида фиксированная комбинация блокатора РААС и хлорталидона появилась недавно. Уникальность этой комбинации заключается, кроме прочего, еще и в том, что вторым ее компонентом является один из наиболее новых сартанов – азилсартана мидоксомил, для которого в рандомизированных двойных слепых исследованиях с проведением суточного мониторирования артериального давления показана более высокая эффективность в отношении снижения АД по сравнению с другими сартанами, в частности олмесартаном и валсартаном [30–32].
Петлевые диуретики по силе своего мочегонного действия превосходят ТД, но уступают им по способности снижать АД. Наиболее распространенные представители этого класса – фуросемид, торасемид и этакриновая кислота. Торасемид впервые был синтезирован в 1988 г. Зарегистрирован в России в 2006 г. в форме с немедленным высвобождением вещества, а в 2011 г. – с замедленным. Торасемид, как и все петлевые диуретики, ингибирует реабсорбцию натрия и хлора в восходящей части петли Генле, но в отличие от фуросемида блокирует эффекты альдостерона, т. е. в меньшей степени усиливает почечную экскрецию калия, что снижает риск развития гипокалиемии. Среди петлевых диуретиков торасемид в дозе 5-10 мг/сут нашел наибольшее применение в лечении АГ в виду антигипертензивного эффекта, сопоставимого с рядом тиазидных диуретиков. Антигипертензивный эффект торасемида обусловлен снижением общего периферического сосудистого сопротивления за счет нормализации нарушений электролитного баланса, в основном – снижения содержания ионов кальция в гладкомышечном слое артерий [33]. Торасемид обладает прямыми сосудистыми эффектами, увеличивая вазодилатацию с помощью механизма, связанного с высвобождением оксида азота [34], блокирует вазоконстрикторное действие эндотелина-1 [35]. Имеются данные о способности торасемида уменьшать активность РААС и чувствительность АТ1-рецепторов ангиотензина II, препятствуя вызываемому ими спазму артерий [36]. Антиальдостероновый эффект торасемида привлекает внимание как с точки зрения усиления антигипертензивного эффекта, так и с точки зрения торможения прогрессирования поражения органов-мишеней, во многом опосредуемого действием альдостерона. Антигипертензивный эффект торасемида был подтвержден в нескольких исследованиях, в том числе в сравнении с широко используемыми тиазидным диуретиками (табл. 1) [37–42]. Необходимо отметить, что достижение целевых значений АД при длительном применении торасемида развивается медленнее, чем при применении других диуретиков, что может быть важно для пожилых пациентов, особенно тех, кто страдает сопутствующими цереброваскулярными заболеваниями [41]. В то же время сравнительные РКИ демонстрируют сопоставимый с другими диуретиками антигипертензивный эффект торасемида. Торасемид метаболически нейтрален: у 3074 пациентов с АГ применение торасемида в дозах 5–10 мг/сут в течение 6 мес. не приводило к изменению уровня глюкозы, мочевой кислоты, общего холестерина, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПВП и калия [38]. При лечении АГ торасемид можно комбинировать с блокаторами РААС, ингибиторами АПФ и β-адреноблокаторами [38].
Экспертами Американской ассоциации сердца в 2008 г. торасемид рекомендован в качестве средства для лечения резистентной АГ [2]. В аспекте обсуждаемой темы эта позиция представляется особенно важной ввиду появления новых данных о большей распространенности резистентной АГ среди женщин по сравнению с мужчинами и связанном с ней неблагоприятном прогнозе. Так, был проведен анализ баз данных исследований Women Take Heart (WTH; женщины без ИБС), Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (женщины с признаками/симптомами ишемии) и International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST; женщины с ИБС и АГ). В общий анализ были включены результаты наблюдения в течение 14,3 года за 15 108 взрослыми женщинами без АГ, нерезистентной АГ (АД ≥140/90 мм рт. ст. на ≤2-х препаратах или АД <140/90 мм рт. ст. на 1–3-х препаратах) и резистентной АГ (АД ≥140/90 мм рт. ст. на ≥3-х препаратах или на ≥4-х препаратах). Распространенность резистентной АГ варьировала от 0,4% в исследовании WTH до 10,6% в исследовании INVEST. Риск смерти от любой причины был выше у женщин с резистентной АГ по сравнению с женщинами с нерезистентной АГ (ОР 1,40; 95% ДИ 1,27–1,55) или по сравнению с женщинами без АГ (ОР 2,34; 95% ДИ 1,76–3,11). Таким образом, распространенность резистентной АГ среди женщин существенно варьирует в зависимости от наличия ИБС, при этом резистентная АГ ассоциируется со значительным увеличением риска смерти от любой причины [42].
Заключение
Артериальная гипертония у женщин в постменопаузе имеет ряд патофизиологических особенностей, которые важны при выборе антигипертензивной терапии. Диуретики как в монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами (особенно с блокаторами РААС) являются обоснованным средством лечения таких пациенток.
Источник
Представлено интервью с д.м.н., профессора Ф.Т. Агеевы, посвященное вопросам комплаентности, как фактора эффективного лечения артериальной гипертонии
Интервью с д.м.н., профессором Ф.Т. Агеевым, главным научным сотрудником отдела амбулаторных лечебно-диагностических технологий НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, Москва
Редактор «РМЖ»: Какова распространенность артериальной гипертонии на сегодняшний день и в чем опасность этого заболевания?
Ф.Т. Агеев: Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются причиной около 900 тыс. смертей в России ежегодно, что составляет порядка 48% от всех причин смерти наших граждан. Артериальная гипертония (АГ) занимает лидирующие позиции среди заболеваний сердечно-сосудистой системы и в амбулаторной практике служит наиболее частой среди неинфекционных заболеваний причиной обращения к врачу [1, 2]. АГ — это величайшая в истории человечества неинфекционная пандемия, главная причина сердечно-сосудистых осложнений и смертности. В российской популяции распространенность АГ среди мужчин несколько выше, чем у женщин: в некоторых регионах она достигает 47%, тогда как среди женщин — около 40%. АГ является ведущим фактором риска развития ССЗ (инфаркт миокарда, инсульт, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность), цереброваскулярных (ишемический или геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака) и почечных заболеваний (хроническая болезнь почек) [3, 4].
Редактор «РМЖ»: От чего зависит успех лечения гипертонической болезни?
Ф.Т. Агеев: Основная цель лечения больных АГ состоит в максимальном снижении риска развития осложнений. Для достижения этой цели необходимы снижение артериального давления (АД) до целевых уровней, коррекция всех модифицируемых факторов риска (курение, дислипидемия, гипергликемия, ожирение и др.), предупреждение/замедление темпа прогрессирования и/или уменьшение выраженности (регресс) поражения органов-мишеней, а также лечение имеющихся ССЗ, цереброваскулярных и почечных заболеваний. Для лечения АГ рекомендуется использовать пять основных классов антигипертензивных препаратов (АГП): ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II (блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА)), блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция, АК), бета-адреноблокаторы (ББ) и диуретики [3, 5, 6]. Но эффективность лечения АГ зависит не только от правильной и своевременной постановки диагноза и выбора оптимальной стратегии и тактики лечения, но и от соблюдения больным предписанного режима терапии. Невысокий уровень приверженности лечению (комплаентности) при проведении гипотензивной терапии опасен тем, что при нерегулярном приеме препаратов возможно развитие неконтролируемой АГ. Отсутствие приверженности антигипертензивной терапии приводит к увеличению риска развития инфаркта миокарда и инсульта. Для повышения уровня комплаентности необходим целый комплекс мер, которые могли бы привести к более четкому соблюдению пациентом врачебных рекомендаций. Подобное повышение уровня комплаентности могло бы позволить снизить риск смерти от гипертонии и ее осложнений [7–11].
Редактор «РМЖ»: Как выбрать правильную медикаментозную терапию для пациента с гипертонией?
Ф.Т. Агеев:
Как указано в Российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ, на выбор препарата оказывают влияние многие факторы, наиболее важными из которых являются: наличие у больного факторов риска; поражения органов-мишеней; ассоциированные клинические состояния, поражения почек, метаболический синдром, сахарный диабет; сопутствующие заболевания, при которых необходимо назначение или ограничение применения АГП различных классов; предыдущие индивидуальные реакции больного на препараты различных классов; вероятность взаимодействия с лекарствами, которые пациенту назначены по другим поводам; социально-экономические факторы, включая стоимость лечения. При выборе АГП необходимо в первую очередь оценить эффективность, вероятность развития побочных эффектов и преимущества лекарственного средства в определенной клинической ситуации [12]. Данные метаанализа 354 исследований по лечению АГ, в которых проводился суточный мониторинг АД (СМАД) (в него в общей сложности было включено почти 40 000 пациентов), продемонстрировали, что БРА (сартаны) в среднем обеспечивают наибольшее снижение среднесуточного систолического АД (САД) по сравнению с другими классами АГП по данным СМАД [13]. Настойчивость пациента и приверженность назначенной антигипертензивной терапии являются ключевыми компонентами управления гипертензией. Из всех АГП при применении БРА отмечается наибольшая приверженность лечению как в течение 1 года, так и 4 лет. Эти препараты обладают наиболее благоприятным профилем безопасности и наименьшим количеством побочных эффектов [14–16].
Редактор «РМЖ»: Чем определяется эффективность БРА (сартанов) в лечении пациентов с ССЗ?
Ф.Т. Агеев: Избыточная активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) приводит к развитию множества патологических процессов и играет важную роль на всем протяжении так называемого сердечно-сосудистого континуума. В начале этого континуума повышение активности РААС приводит к развитию АГ, затем — к поражению органов-мишеней АГ (сосуды, сердце, головной мозг, почки). Все это ведет к развитию осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, таких как инфаркт миокарда и инсульт. У пациентов, перенесших инфаркт, повышенная активность РААС вызывает ремоделирование миокарда и в конечном итоге
развитие дисфункции левого желудочка, хронической сердечной недостаточности. Итогом всех этих процессов становится смерть от ССЗ. Антагонисты рецепторов ангиотензина позволяют блокировать негативные эффекты избыточной активации РААС на всех этапах сердечно-сосудистого континуума [14–18].
Редактор «РМЖ»: Какие препараты способны снижать эффекты гиперактивации РААС?
Ф.Т. Агеев: В настоящее время для коррекции активности РААС используют следующие группы препаратов: ИАПФ, БРА (сартаны), ББ, диуретики и прямые ингибиторы ренина. Впервые синтезированные в 1971 г. блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) сегодня — это один из современных и наиболее динамично развивающихся классов. В основе механизма их действия — подавление активности ангиотензина II. БРА селективно предотвращают стимуляцию рецепторов AT1, с которыми связано большинство отрицательных эффектов ангиотензина II. В повседневной клинической практике используются такие сартаны, как лозартан, валсартан, кандесартан, телмисартан, азилсартан и некоторые другие. При этом степень сродства к рецепторам ангиотензина II 1 типа у препаратов данной группы различна и в порядке убывания выглядит так: азилсартан > олмесартан > кандесартан > эпросартан > валсартан > лозартан [14–18].
Редактор «РМЖ»: Какими фармакологическими характеристиками обладает блокатор рецепторов ангиотензина II кандесартан?
Ф.Т. Агеев: Кандесартан — селективный антагонист рецепторов ангиотензина II 1 типа. В результате блокирования AT1-рецепторов ангиотензина II происходят дозозависимое повышение активности ренина, концентрации ангиотензина I, ангиотензина II и снижение концентрации альдостерона в плазме крови. Cmax в плазме крови достигается в течение 3–4 ч. Концентрация в плазме возрастает линейно при увеличении дозы в терапевтическом интервале (до 32 мг). Объем распределения (Vd) — 0,13 л/кг. Связывание с белками плазмы — 99,8%. Незначительно метаболизируется в печени (20–30%) при участии CYP2C с образованием неактивного метаболита. Конечный T1/2 — 9 ч. Не кумулирует. Общий клиренс — 0,37 мл/мин/кг, при этом почечный клиренс — около 0,19 мл/мин/кг. Кандесартан выводится почками (путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции): 26% — в виде кандесартана и 7% — в виде неактивного метаболита; с желчью — 56% и 10% соответственно. После однократного приема в течение 72 ч выводится более 90% дозы. Степень сродства к рецепторам ангиотензина II 1 типа, а также данные, что кандесартан имеет больше участков связывания AT1-рецепторов с молекулами ангиотензина II по сравнению с лозартаном и валсартаном, определяют гипотензивную и органопротективную активность кандесартана [14–17, 19–23].
Редактор «РМЖ»: Какова эффективность кандесартана у пациентов с АГ? Проводились ли сравнительные исследования эффективности и безопасности кандесартана с другими гипотензивными препаратами?
Ф.Т. Агеев: Эффективность, безопасность и хорошая переносимость кандесартана у пациентов с АГ были показаны в нескольких крупных международных исследованиях.
Сравнение первых четырех появившихся в клинической практике БРА, а также отношения между дозой и антигипертензивным эффектом лозартана, валсартана, ирбесартана и кандесартана представлены в обзоре D. Elmfeldt et al. [24], где оценивались данные, полученные из отчетов по оценке FDA соответствующей информации о новых лекарственных препаратах. Были проанализированы все доступные на тот момент рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые параллельные групповые исследования для взрослых мужчин и женщин с первичной гипертензией от легкой до умеренной. Отобранные исследования были включены в метаанализ зависимости доза/эффект для каждого препарата по показателю изменения диастолического артериального давления (ДАД). Данный метаанализ показал, что кандесартан способен снижать ДАД значительно больше, чем валсартан, лозартан и ирбесартан в рекомендуемых дозах. Следовательно, различия в эффективности между различными блокаторами АТ1-рецепторов действительно существуют, и это должно учитываться при выборе БРА при лечении больных гипертонией с целью наилучшего контроля за АД [24].
Интерес вызывает оригинальное по дизайну исследование TROPHY [25]: первый и единственный на данный момент научный опыт применения антигипертензивных средств у больных с так называемой предгипертонией. Предгипертония (высокое нормальное АД по классификации Российского кардиологического общества / Российского медицинского общества по артериальной гипертонии) считается предшественником гипертонии 1-й стадии и предиктором чрезмерного сердечно-сосудистого риска. Основной вопрос, на который ответили исследователи: возможно ли при своевременной рациональной гипотензивной фармакотерапии предгипертонии предотвратить гипертонию или временно отложить развитие гипертензии 1 стадии. В исследование были включены участники с повторными измерениями САД от 130 до 139 мм рт. ст. и ДАД 89 мм рт. ст. или ниже, которым назначался на 2 года кандесартан или плацебо на фоне немедикаментозного лечения, а затем на 2 года плацебо для всех групп. В общей сложности 409 участников получали случайным образом терапию кандесартаном. В течение первых 2 лет гипертоническая болезнь развилась у 154 участников из группы плацебо-контроля и у 53 из группы получавших кандесартан (относительное снижение риска — 66,3%, р<0,001). Через 4 года гипертония развилась у 240 участников группы плацебо-контроля и у 208 из группы кандесартана (относительное снижение риска — 15,6%; р<0,007). Серьезные побочные эффекты отмечались у 3,5% участников, получавших кандесартан, и 5,9% пациентов, получавших плацебо. Таким образом, было показано, что в течение 4 лет у большинства участников с высоким нормальным АД (предгипертония) развивалась АГ, несмотря на немедикаментозные мероприятия, однако добавление в терапию на этапе предгипертонии кандесартана было не только безопасно и хорошо переносилось, но и снижало риск развития АГ. Эффект сохранялся даже после отмены препарата, хотя, естественно, ослабевал [25].
В двойном слепом исследовании Y. Lacourcie`re и R. Asmar (1999) [26] с участием более 250 пациентов сравнивался антигипертензивный эффект терапии кандесартаном 8 или 16 мг/сут и лозартаном 50 мг/сут при длительном приеме, включая пропуск дозы. Была отмечена лучшая гипотензивная эффективность кандесартана в дозе 8 и 16 мг по показателям САД и ДАД, также был отмечен лучший контроль САД и ДАД при пропуске дозы у пациентов, получающих терапию кандесартаном. Было отмечено, что кандесартан характеризуется наиболее прочным связыванием с рецепторами к ангиотензину II подтипа I и наименьшей скоростью диссоциации от этих рецепторов [26].
Сравнение кандесартана и лозартана также представлено в исследовании S.E. Kjeldsen et al. (2010) [27]. Было проанализировано 24 943 истории болезни пациентов с диагнозом АГ в 72 центрах Швеции по конечным точкам «госпитализация» и «смерть по любым причинам». Пациенты амбулаторно получали лозартан (n=6771) или кандесартан (n=7329). В группах не было различия по показателю АД у принимающих лозартан и кандесартан. По сравнению с группой лозартана группа кандесартана имела более низкую частоту госпитализаций с диагнозом ССЗ (0,86, доверительный интервал 95% (ДИ) 0,77–0,96, р=0,0062), сердечной недостаточности (0,64, 95% ДИ 0,50–0,82, р=0,0004), сердечных аритмий (0,80, 95% ДИ 0,65–0,92, р=0,00330) и заболеваний периферических артерий (0,61, 95% ДИ 0,41–0,91, р=0,0140). Таким образом, при сходной гипотензивной эффективности кандесартан оказывал лучшее прогностическое влияние на риск госпитализации по причине обострения ССЗ [27].
В исследовании CLAIM [28] (8-недельное многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование) в параллельных группах оценивалась антигипертензивная эффективность кандесартана в сравнении с лозартаном у 654 пациентов с гипертонической болезнью и ДАД от 95 до 114 мм рт. ст. в 72 центрах США. Пациенты были рандомизированы в группы кандесартана 16 мг 1 р./сут или лозартана 50 мг 1 р./сут. Через 2 нед. после рандомизации пациенты удвоили соответствующие дозы блокаторов ангиотензина на 6 нед. На 8-й нед. отмечалось более значительное снижение САД и ДАД в группе кандесартана в сравнении с группой лозартана (13,3/10,9 мм рт. ст. кандесартан vs 9,8 / 8,7 мм рт. ст. лозартан; p<0,001). В то же время в группе кандесартана отмечались более значительное снижение максимальных значений АД, а также больший процент лиц, отвечающих на терапию, и пациентов, достигающих контрольных целевых значений АД (62,4% и 56,0% соответственно), чем в группе лозартана (54,0% и 46,9% соответственно). Оба режима лечения хорошо переносились. По причине развития нежелательных реакций от терапии отказались 1,8% пациентов в группе кандесартана и 1,6% в группе лозартана. Таким образом, при назначении максимальной разовой дозы кандесартан показывал лучшую эффективность в сравнении с лозартаном при хорошей переносимости обоих препаратов [28].
В исследовании ALPINE назначение кандесартана больным с АГ в сравнении с терапией ББ атенололом было метаболически нейтральным и достоверно реже приводило к возникновению метаболического синдрома и сахарного диабета [29]. В многоцентровом проспективном рандомизированном открытом исследовании HIJ-CREATE с участием 2049 пациентов в 14 центрах по всей Японии с острым коронарным синдромом (35,3%) и первичным инфарктом миокарда (38,0%) слепым методом оценивали конечные точки, включавшие коронарную реваскуляризацию и впервые возникший сахарный диабет. В группе кандесартана частота развития впервые возникшего сахарного диабета была ниже на 63% (p=0,027) по сравнению с частотой в группе, получающей стандартную терапию [30].
Редактор «РМЖ»: Оказывает ли кандесартан нефропротективный эффект?
Ф.Т. Агеев: В рандомизированном двойном слепом исследовании SMART приняли участие 269 пациентов с протеинурией. Пациенты после 7 нед. терапии кандесартаном 16 мг/сут были рандомизированы на 3 группы, получавшие 16, 64 или 128 мг/сут кандесартана в течение 30 нед. Результаты показали, что средняя разница протеинурии была -16% у пациентов, получавших 64 мг/сут кандесартана, и -33% у лиц, получавших 128 мг/сут кандесартана, по сравнению с пациентами, получавшими кандесартан в дозе 16 мг/сут. Снижение АД не отличалось во всех трех группах лечения. Результаты исследования показали дозозависимость антипротеинурического эффекта кандесартана, достигающую максимума при применении его в дозе, превышающей рекомендуемую максимальную, но тем не менее оказывающуюся сравнительно безопасной [32].
Необходимо отметить также, что эффективность БРА в снижении микроальбуминурии не зависит от полиморфизма ренин-ангиотензинового гена. Как и для ИАПФ, БРА свойственно внутригрупповое разнообразие, в первую очередь связанное с липофильностью/водорастворимостью и степенью выведения препарата почками. По мере прогрессирования хронической болезни почек доза сартанов с почечным выведением (кандесартан) и двойным выведением (ирбесартан, валсартан) уменьшается. Только доза телмисартана, на 98% выводящегося печенью, и эпросартана (75%) не корригируется в зависимости от стадии хронической болезни почек [20, 32].
Редактор «РМЖ»: Можно ли назвать Гипосарт препаратом выбора для лечения пациентов с АГ?
Ф.Т. Агеев: Эффективность и безопасность воспроизведенного препарата Гипосарт (кандесартан) представляются совокупностью гемодинамических, нейрогуморальных и метаболических эффектов, обеспечивающих положительный прогноз и достоверную органопротекцию у пациентов с АГ и хронической сердечной недостаточностью.
Соединяя в себе хорошую переносимость, простоту использования и отсутствие выраженных побочных эффектов, Гипосарт может считаться препаратом первого выбора для лечения пациентов с АГ и хронической сердечной недостаточностью, а выгодная цена делает появление этого препарата социально и экономически значимым событием на отечественном фармацевтическом рынке.
Источник
