М а гуревич артериальная гипертония у

Артериальная гипертензия (АГ) в женской популяции характеризуется рядом гендерных особенностей, что играет немаловажную роль в развитии ишемической болезни сердца (ИБС).

По данным исследований NHANES II, ГНИЦПМ, частота АГ у женщин с возрастом стремительно растет: в 55–64 лет она составляет 46,5–53%, а в группе старше 65 лет — 68% [1].

Nanchanal et al. в исследовании, включавшем 14 тыс. здоровых женщин, показали, что риск развития ИБС в течение последующих 10 лет их жизни тесно связан с уровнем АД. Риск для женщин с высоким нормальным АД был в 4 раза больше, чем для женщин с нормальным АД. У женщин с АГ, даже получавших удовлетворительную гипотензивную терапию, риск ИБС был в 8 раз выше. Для женщин с неадекватной терапией риск был выше почти в 19 раз [2].

Помимо показателей АД (по данным исследования NHANES III, после 59 лет у женщин отмечается максимальная частота АГ) у женщин, по сравнению с мужчинами, выше частота сердечных сокращений (ЧСС) в покое, сердечный индекс, ниже общее периферическое сопротивление сосудов, наблюдается высокая вариабельность АД, чаще выявляется «гипертония белого халата».

Важная особенность АГ у женщин — тенденция к нарастанию пульсового давления как суррогатного маркера жесткости артериальной стенки, в связи с тем что после 50 лет уровень систолического АД (САД) у них продолжается увеличиваться, в то время как уровень диастолического АД (ДАД) удерживается на прежних значениях или даже снижается [3].

Считается, что причинами, приводящими к этим изменениям у женщин, являются меньшая протяженность артериального русла, большая ЧСС, более короткая диастола и низкий ударный объем [4]. Повышение уровня пульсового давления считается мощным независимым предвестником последующих коронарных событий [5].

Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) у женщин встречается чаще, чем у мужчин, причем преобладает концентрическая ГЛЖ (утолщение стенок левого желудочка (ЛЖ) без изменения размеров полости). У мужчин же чаще встречается эксцентрическая ГЛЖ [6].

Исследование WHJ, в котором принимали участие 98 705 женщин в возрасте 50–79 лет, выявило АГ у 38% пациенток. Доказана достоверная прямая зависимость между частотой встречаемости АГ и возрастом — у женщин 70–80 лет АГ встречалась в 2 раза чаще, чем в возрасте 50–60 лет [7].

Основными факторами риска (ФР) развития АГ являлись вес тела (частота встречаемости АГ составила 48% против 29% соответственно с ИМТ>27,3% и ИМТ<27,3%); наличие/отсутствие физической активности (соответственно 45% против 31%); потребление алкоголя (соответственно 46% и 36% у злоупотребляющих алкоголем). Часто формирующееся абдоминальное ожирение, зачастую сочетающееся с нарушениями углеводного и липидного обмена, влечет за собой развитие инсулинорезистентности, которая приводит к снижению синтеза оксида азота (NO), повышению содержания свободных жирных кислот, угнетению активности NO-синтетазы. Все это способствует повышению чувствительности эндотелиальной стенки к констрикторным действиям различных веществ, в свою очередь повышая частоту развития АГ [8, 9].

Период постменопаузы характеризуется перестройкой эндокринной системы и дефицитом синтеза эстрогенов, оказывающих влияние на резистентность периферических сосудов, синтез нейромедиаторов, вазоактивных пептидов, простациклина и тромбоксана.

Важную роль в патогенезе АГ у женщин в постменопаузе играет как снижение уровня женских половых гормонов, так и увеличение уровня андрогенов в крови. Повышение уровня тестостерона вызывает увеличение активности симпатоадреналовой (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем (РААС). Тестостерон оказывает прямое действие на канальцы почек, способствуя задержке натрия в организме. Кроме того, тестостерон увеличивает уровень эндотелина в крови и усиливает оксидативный стресс.

Ожирение является независимым ФР коронарных заболеваний, застойной сердечной недостаточности (ЗСН), инсультов; большинство из них является исходами плохо контролируемой АГ. У женщин с ожирением сердечно-сосудистый риск увеличивается в 4 раза.

По данным исследования АРГУС, в России среди женщин старше 55 лет нормальную массу тела (ИМТ<25 кг/м2) имели 24% пациенток с впервые выявленной изолированной систолической АГ (ИСАГ) и 40% — с систолодиастолической АГ. Кроме того, в развитии АГ у женщин (кроме менопаузы!) имеют значение гиперхолестеринемия, отсутствие физической активности и психологические факторы.

У большинства женщин, принимающих пероральные контрацептивы, наблюдается небольшое, но достоверное повышение АД. Следует отметить, что в настоящее время пероральные контрацептивы содержат более низкие дозы эстрадиола (20–35 мг), но все равно необходимо проводить регулярное измерение АД каждые 6 мес.

По данным исследования TOMHS [10], у женщин зарегистрировано в 2 раза больше нежелательных явлений, чем у мужчин.

Следует сделать ряд заключений по АГ у женщин:

• у мужчин наблюдается тенденция к более высоким цифрам АД по сравнению с женщинами репродуктивного возраста, после наступления менопаузы или проведения овариоэктомии различия между мужчинами и женщинами исчезают;
• у женщин до 60 лет распространенность АГ ниже, после 60 лет — выше, чем у мужчин;
• ИСАГ чаще встречается в возрасте старше 60 лет, преимущественно у женщин с избыточной массой тела;
• в репродуктивном периоде риск сердечно-сосудистых осложнений у женщин в 3 раза ниже, чем у мужчин;
• АГ не является абсолютным противопоказанием к назначению заместительной гормональной терапии (ЗГТ);
• современные препараты для ЗГТ не оказывают существенного влияния на уровень АД у женщин с/без АГ в менопаузе;
• наличие отягощенной наследственности и заболеваний почек в анамнезе является относительным противопоказанием для назначения пероральных противозачаточных средств;
• у женщин чаще наблюдается ГЛЖ при ИСАГ, а также инсульт и ЗСН на фоне АГ;
• женщины более осведомлены о наличии у них АГ, чаще получают антигипертензивные препараты, у них в отличие от мужчин выше вероятность достижения целевого АД;
• антигипертензивная терапия оказывает одинаковое влияние на уровень АД у мужчин и женщин. Однако у женщин наблюдается менее выраженное снижение общего сердечно-сосудистого риска на фоне адекватного контроля АД.

Ретроспективный анализ 5 рандомизированных клинических исследований, включавших 12 тыс. пожилых больных, преимущественно женщин (возраст старше 60 лет), показал, что активное снижение АД сопровождалось снижением сердечно-сосудистой смертности на 23%, количества случаев ИБС — на 19%, случаев сердечной недостаточности (СН) — на 48%, частоты инсультов — на 34%.

Целесообразны снижение и поддержание АД на уровне ≤140/90 мм рт. ст., а при сопутствующих сахарном диабете (СД) и почечной недостаточности АД следует снижать до <135/85 мм рт. ст.

Начинать терапию нужно с устранения модифицируемых ФР, таких как избыточный вес, курение, чрезмерное употребление соли.

Различия в фармакокинетике лекарств у мужчин и женщин могут быть обусловлены более низкой массой тела у женщин, меньшим размером органов, более высоким содержанием жировой ткани по сравнению с мужчинами. Различия в уровне гормонов у мужчин и женщин могут влиять на всасывание и элиминацию лекарств. Менопауза может стать причиной изменения фармакокинетики лекарственных средств вследствие не только изменений концентрации эстрадиола, но и увеличения объема жидкости в организме. Доказано, что эстрогены и прогестины вступают во взаимодействие со многими лекарствами, применяемыми при сердечно-сосудистых заболеваниях. Половые различия существуют и в элиминации лекарственных средств, поскольку скорость клубочковой фильтрации у женщин ниже, чем у мужчин, даже после поправки на площадь поверхности тела. У женщин существует также более высокий риск некоторых специфических нежелательных реакций.

При лечении АГ у женщин постменопаузального периода следует отдавать предпочтение антигипертензивным препаратам, которые не оказывают отрицательного метаболического действия и/или способствуют нормализации метаболических нарушений. К таким препаратам относят: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина (АРА) II, антагонисты кальция (АК) и высокоселективные β-адреноблокаторы (БАБ).

Для устранения рефлекторной тахикардии, повышающей потребность миокарда в кислороде, показано добавление кардиоселективных БАБ и АК длительного действия (верапамил, дилтиазем).

Селективный b-блокатор метопролол преимущественно метаболизируется CYP2D6 [11]. У мужчин выше активность этого фермента и характерен более быстрый его клиренс. Вследствие этого у женщин достоверно выше плазменный уровень метопролола [12, 13]. Его действие усиливается при приеме оральных контрацептивов [13–15]. Плазменная концентрация пропранолола у женщин на 80% выше, чем у мужчин [15]. Более высокий уровень БАБ в плазме у женщин соотносится с более выраженным снижением ЧСС и АД у женщин, чем у мужчин, под их влиянием [12].

Известны гендерспецифические особенности для некоторых блокаторов кальциевых каналов [16–18]. Эти лекарственные вещества подвергаются первичному метаболизму при прохождении через печень и являются субстратами для CYP3А4, активность которого у женщин выше, чем у мужчин [19–21]. Соответственно, у женщин более высокий клиренс и ниже сывороточная концентрация блокаторов кальциевых каналов, например нифедипина, чем у мужчин [18]. У женщин также выше клиренс верапамила при в/в введении. Клиренс верапамила у женщин с возрастом замедляется. Это объясняет, почему у пожилых женщин (старше 60 лет) снижение АД под его влиянием более эффективно, чем у молодых (от 20 до 30 лет) [22]. В исследовании АССТ установлено, что при терапии амлодипином снижение АД более выраженное у женщин, чем у мужчин [23].

Активность ангиотензинпревращающего фермента — точки приложения иАПФ — у женщин в пременопаузе ниже, чем в постменопаузе [24].

При сопутствующей дисфункции ЛЖ и СН препаратами выбора являются иАПФ, АРА.

Механизмы действия иАПФ при хронической сердечной недостаточности (ХСН):

• ослабление нейрогуморальных вазоконстрикторного и антидиуретического звеньев, усиление вазодилатирующего компонента патогенеза ХСН;
• расширение периферических сосудов, снижение преднагрузки и постнагрузки на сердце;
• уменьшение дилатации камер сердца, регресс гипертрофии миокарда (замедление процесса ремоделирования сердца);
• увеличение сократительной способности миокарда и сердечного выброса;
• улучшение диастолического наполнения желудочков;
• диуретическое и нефропротективное действие;
• снижение клубочковой гипертензии;
• предотвращение электролитного дисбаланса и опосредованного антиаритмического эффекта;
• улучшение функции эндотелия и антиишемического эффекта.

При назначении иАПФ:

• следует избегать одновременного назначения препаратов, дополнительно снижающих АД (АК, БАБ, нитратов);
• отменить нестероидные противовоспалительные препараты;
• прекратить прием диуретиков;
• отменить психотропные препараты (хлорпромазин, тиоридазин и др.);
• ступенчатое титрование дозы (каждые 5–7 дней).

Дозировки иАПФ представлены в таблице 1.

Для купирования гипертонического криза используют гипотензивные препараты короткого и среднего действия — иАПФ, АРА, БАБ с внутренней симпатомиметической активностью, препараты центрального действия (клонидин, празозин и др.). При гипертонических кризах, протекающих с явлениями СН, препаратами выбора являются нитраты. Следует избегать быстрого и чрезмерного снижения АД (<100/70 мм рт. ст.), т. к. это может спровоцировать тахикардию, усиление ишемии миокарда.

M. Hudson et al. изучали в течение 5 лет результаты лечения ЗСН, в т. ч. сочетание АГ и ХСН, с использованием АРА и иАПФ у мужчин и женщин. В исследовании приняли участие 10 223 женщины (8627 принимали иАПФ, 1956 — АРА) и 9475 мужчин (8484 принимали иАПФ, 991 — АРА). Было отмечено, что 3-месячная выживаемость значительно выше в группе женщин, принимавших АРА, чем в группе принимавших иАПФ, а также выше, чем у мужчин обеих групп [26].

Механизм действия АРА:

• подавление активности РААС на уровне клеточных рецепторов;
• ослабление эффектов ангиотензина (АТ) II;
• не подавляется активность киназы II, разрушающей брадикинин (отсутствие побочных явлений — бронхоспазма, кашля);
• подавление активности только РААС;
• широкий спектр действия, высокая селективность (обязательный контроль уровней АД, калия, креатинина).

Дозировки АРА приведены в таблице 2. Сравнение эффектов иАПФ и АРА отображено в таблице 3.

Нам видится, что большая эффективность АРА наблюдается в женской популяции с АГ. АРА II целесообразно применять при плохой переносимости иАПФ [27, 28]. Представители класса АРА могут различаться между собой степенью сродства к АТ1-рецепторам за счет имеющихся различий в модели взаимодействия с рецепторами.

Сравнивалась антигипертензивная активность олмесартана медоксомила с другими сартанами — лозартаном, валсартаном и ирбесартаном [29]. Через 8 нед. лечения снижение уровней САД и ДАД при терапии олмесартана медоксомилом было достоверно больше, чем при приеме лозартана, валсартана и ирбесартана.

В исследовании S. Nakayama et al. сравнивалось влияние олмесартана медоксомила в дозе 20 мг с телмисартаном в дозе 40 мг на повышенные уровни АД у пациентов с СД 2-го типа [30]. Через 8 нед. при терапии олмесартаном было отмечено достоверно большее снижение «офисных» уровней АД и по данным суточного мониторирования АД.

В двойном слепом рандомизированном исследовании MARAVEL, в котором сравнивали прием ирбесартана в дозе 150–300 мг/сут и эналаприла 10–20 мг/сут, оба препарата снижали АД до целевых значений (128,8 и 79,9 мм рт. ст. в группе ирбесартана и 127,2 и 80,5 мм рт. ст. — в группе эналаприла). Однако частота, вероятно, связанных с лечением побочных эффектов составила всего 9,2% в группе ирбесартана в сравнении с 24,6% в группе эналаприла [31].

Немаловажен нефропротективный эффект БРА при диабетической нефропатии и микроальбуминурии, протеинурии (класс I, уровень доказательности В). Например, в исследовании IDNT у пациентов с АГ и диабетической нефропатией риск удвоения креатинина на 37% ниже в группе ирбесартана (р<0,001) в сравнении с группой, принимающей амлодипин. Кроме того, относительный риск развития терминальной стадии почечной недостаточности был на 23% ниже в группе ирбесартана [32].

Важное место в лечении, наряду с иАПФ и АРА, также занимают агонисты J1-имидазолиновых рецепторов, обладающие положительным гипотензивным эффектом и повышающие чувствительность тканей к инсулину; они вызывают эффекты торможения гиперактивности САС, приводящие к снижению АД и уменьшению ЧСС, способствуют снижению уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, толерантности к глюкозе.

Женщины в постменопаузе являются более солечувствительными, чем мужчины. У большинства женщин в постменопаузе имеется объем-зависимый тип АГ с наличием сопутствующих метаболических нарушений. В таких случаях эффективен тиазидоподобный диуретик индапамид. Он способствует снижению АД, воздействует на сосудистый тонус и водно-электролитный баланс, обладает кардиопротективными свойствами, не нарушает углеводный и липидный обмен.

Биодоступность ацетилсалициловой кислоты (АСК) у женщин выше, чем у мужчин благодаря более медленному клиренсу и достоверно более длительному периоду полувыведения [33]. Благоприятные эффекты приема АСК или клопидогрела для женщин и мужчин доказаны при вторичной профилактике кардиоваскулярных заболеваний.

Важных различий в плазменной концентрации клопидогрела и его активных метаболитов у женщин не обнаружено. По данным исследований (CURE, CREDO, CLARITY-TIMI 28), гендерных особенностей в протективном эффекте клопидогрела не выявлено, но частота кровотечений у женщин выше [34].

Несмотря на возросший интерес к проблеме женского здоровья, остается много нерешенных вопросов, что связано с недостаточным числом клинических исследований и наблюдений, необходимых для разработки алгоритмов диагностики сердечно-сосудистых заболеваний у женщин, понимания гендерной фармакологии и стратификации риска кардиоваскулярных событий в женской популяции.

Таким образом, выявленные особенности патогенеза и клинического течения АГ у женщин должны обязательно отражаться на принципах фармакотерапии с целью снижения риска кардиоваскулярных событий. Раннее назначение комбинированной антигипертензивной терапии, использование АРА, обладающих эндотелийпротективным и нефропротективным действием, способствует предупреждению прогрессирования АГ и уменьшению сердечно-сосудистых осложнений в женской популяции.