Фибрилляция предсердий повышенное давление

Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:

– Ну, а сейчас я без перерыва попрошу продолжить нашу конференцию Оксане Михайловне Драпкиной. Оксана Михайловна подготовила лекцию «Артериальная гипертензия и фибрилляция предсердий». Пожалуйста, Оксана Михайловна.

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Я тоже буду опираться на результаты последних рекомендаций по артериальной гипертензии и, согласно данным рекомендациям, артериальная гипертензия определяется как повышение артериального давления выше 140 и 90 мм ртутного столба, и изменился временной интервал, когда мы можем говорить об артериальной гипертензии как стабильной. Раньше это было 2 недели, если к нам приходит пациент с повышенным давлением, сейчас в течение 2-х месяцев мы наблюдаем за пациентом и уже можем говорить, что перед нами гипертоник.

По поводу распространенности артериальной гипертензии в данных рекомендациях тоже есть определенные цифры. Это каждый третий пациент, где-то 30-45% общей популяции, и в разных странах имеются различия средних значений артериального давления.

Юрий Александрович тоже касался и останавливался на тех цифрах, которые мы должны знать для того, чтобы ранжировать артериальную гипертензию по оптимальному, нормальному, высокому нормальному и, соответственно, уже артериальной гипертензии 1-й, 2-й, 3-й степени и изолированной систолической артериальной гипертензии. Действительно, в этих рекомендациях есть уже и уровни доказательности, и стратификация сердечнососудистого риска. Появилась новая графа, новая строка – это отдельно три и более факторов риска. Совершенно отдельное положение занимает сахарный диабет, хроническая болезнь почек. Ну, и мне сегодня выпало говорить об артериальной гипертензии и фибрилляции предсердий. Действительно, есть отдельная глава, которая посвящена этому состоянию, этому осложнению что ли или сопутствующему состоянию артериальной гипертензии, и в этой главе даются определения и рекомендации, но не дается понимание того, почему при артериальной гипертензии возникает фибрилляция предсердий. Эксперты замечают, что даже при высоком нормальном артериальном давлении, возможно развитие фибрилляции предсердий. Но возникает вопрос: «Почему?» Ведь если мы говорим об артериальной гипертензии ее друге, ее союзнике и осложнении – гипертрофии левого желудочка, то мы можем прогнозировать, что именно желудочковые нарушения ритма будут в большей степени свойственны этим пациентам. Но нет. Оказывается, в удельном весе фибрилляции предсердий и ее причин первое место как раз отводится артериальной гипертензии. И вот эта схема, не из рекомендаций, немножко проливает свет на причинно-следственную связь. Итак, перед нами пациент с артериальной гипертензией и, правило, как следствие, с диастолической сердечной недостаточностью, то есть он с одышкой и с сохраненной фракцией выброса. И посмотрите, сколько негативных последствий у этого пациента могут испытывать и кардиомиоциты предсердий, и кардиомиоциты желудочка.

Начну с того, что в предсердиях практически кардиомиоциты не могут гипертрофироваться, они дистрофируются, они приводят к тому, что возникают фиброз в предсердиях. Это приводит к гетерогенности проведения электрического импульса. И вот вам, пожалуйста, уже предуготовано сердце к фибрилляции предсердий. Сама по себе атриомегалия или, например, большой левый желудочек, давление в нем повышается. Для того чтобы преодолеть вот это изменение градиента давления, повышается давление и в левом предсердии возникает атриомегалия – это приводит к механо-электрическим изменениям также в проводящих путях, и вот опять фибрилляция предсердий.

Возникает зачастую гипертрофия при артериальной гипертензии и нарушение именно не только захвата, но и выведения кальция. И вот здесь триметазидин может быть полезен, потому что работа на кальциевые АТФ-фазы, так называемые серка, помпа, которая выкачивает кальций из кардиомиоцитов, приводит тоже к нарушению проведения электрического импульса, и вот замкнутый круг, когда фибрилляцию порождает фибрилляция.

Вернемся к рекомендациям. Что нам говорят эксперты? Они делят как бы вот это сочетание артериальной гипертензии с фибрилляцией предсердий на профилактику в плане лечения и уже на удержание ритма. Сегодня больше меня будет интересовать профилактика, и здесь эксперты рекомендуют препараты, влияющие на активность ренино-ангиотензино-альдостероновой системы, бета-блокаторы или антагонисты минералокортикоидных рецепторов.

Что касается контроля ритма, то здесь на первом месте бета-блокаторы и недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, что очень логично, поскольку и те, и другие снижают частоту сердечных сокращений.

И вот оно как бы недобротное сердце. Недобротное сердце – это гипертрофированное сердце. Схематично оно здесь изображено. Мы видим утолщенную заднюю стенку левого желудочка, межжелудочковую перегородку. Мы видим уменьшение просвета, то есть не происходит увеличение камер, и мы практически точно можем сказать, что это последствие плохо леченной или плохо корригированной артериальной гипертензии, поскольку, обратите внимание, с правым желудочком все нормально. Он не гипертрофирован, он не дилатирован, то есть весь удар приходится на левый желудочек.

И здесь мне хочется фибрилляцию предсердий связать с гипертрофией левого желудочка. Вот в чем собака зарыта. Вот, почему у пациентов с артериальной гипертензией так часто мы видим фибрилляцию предсердия. Существуют два «ответа» миокарда на повреждение – это атрофия или гипертрофия. Нас сегодня больше как раз волнует второе. И как себя будет вести миокард на повреждение, зависит от того, преобладает ли синтез белков или преобладает распад белков. Если синтез белков регулируется множеством различных ферментов, то как раз распад белков – очень интересный показатель – регулируется в основном таким агентом как атрогин-1. И мы видим, что при гипертрофии синтез белков превалирует над распадом и, наоборот, при атрофии синтез белков находится что ли в подчинении распада белков.

И медиаторы гипертрофии такие же, как медиаторы фиброза. Уважаемые коллеги, у нас был целый образовательный цикл по поводу фиброза не только сердца, но и вообще молекулярных механизмов фиброза, и мы видим все тех же самых действующих лиц – это ангиотензин II, альдостерон, норадреналин и проренин. Здесь очень важно помнить, что если даже мы заблокировали, предположим, с помощью блокаторов ангиотензиновых рецепторов или с помощью ингибиторов АПФ ангиотензин II, то все равно синтезируемый ренин и проренин будет приводить к гипертрофии, в частности, левого желудочка.

Давайте погрузимся немного глубже в гипертрофию левого желудочка и посмотрим на молекулярные пути гипертрофии, а затем вернемся на уровень макроорганизма. Итак, есть два основных пути. Соединившись вместе ангиотензин II, увеличенный эндотелин и небольшое механическое растяжение, когда камера немного начинает дилатироваться, приводит к тому, что начинает активизироваться альфа-1 адренорецепторы, это в свою очередь приводит к увеличению NAD-оксидазы и запускается киназный каскад. Когда происходит синтез тех самых белков, возникает гипертрофия кардиомиоцитов и, помимо гипертрофии, совершенно параллельно идет то, что не работает, та самая помпа с артоэндоплазматической кальциевой АТФ-фазы серка, которая отвечает за выкачку кальция и, соответственно, за снижение кальциевой контрактуры. И вот она маленькая камера с толстыми стенками, так называемая концентрическая гипертрофия. Но, если миокард встает на другой путь – на путь серьезного растяжения, то есть дилатация камеры, это приводит к тому, что уже основные механизмы начинают затрагивать и митохондрию, и вот тут клетка встает на путь апоптоза, когда высвобождение цитохрома C уже идет лавинообразно, он слущивается из митохондрии. Здесь активируется каспазный каскад, и происходит апоптоз кардиомиоцитов.

На уровне макроорганизма мы можем сказать, что сейчас на молекулярном уровне мы вкратце рассмотрели формирование концентрической и эксцентрической гипертрофии левого желудочка. Соответственно, в основе концентрической гипертрофии левого желудочка лежит перегрузка давлением, а в основе эксцентрической гипертрофии левого желудочка лежит перегрузка объемом, как, например, это бывает при различных регургитациях, ортальной, например, регургитации и так далее. Внеклеточные и внутриклеточные сигнальные пути приблизительно одинаковы.

И вот он хорошо известный нам континуум сердечнососудистых заболеваний, в начале пути которого стоит гипертензия в содружестве с ожирением, диабетом и заканчивается, что ли, этот путь хронической сердечной недостаточностью, которая приводит пациента часто к нам на больничную койку.

Если посмотреть на электронную микроскопию кардиомиоцитов, мы видим, что кардиомиоциты при различных стадиях гипертрофии левого желудочка ведут себя по-разному. Вот уже появляются небольшие миофибриллы, митохондрии есть, и вы видите, как постепенно с увеличением гипертрофии митохондрии увеличиваются. И вот уже что демонстрирует пациент с выраженной гипертрофией. Совершенно нет хорошо читаемых z-полосок, соответственно, этот миокард не сможет нормально сократиться, мы видим большое количество внеклеточного матрикса, и мы видим большое количество миофибрилл, и совершенно изменяется архитектоника сократительного миокарда.

Таким образом, судьба гипертрофированного кардиомиоцита в основе артериальной гипертензии, а, как мы сказали, одно из следствий мерцательной аритмии, незавидно: либо он встает на путь апоптоза по-самурайски, либо на путь некроза.

Очень важно в том, на какой путь встанет кардиомиоцит, проанализировать взаимоотношение между внеклеточным матриксом и кардиомиоцитом. Внеклеточный матрикс – страшно интересная система, она постоянно находится в движении, там все время происходят процессы либо синтеза, либо, наоборот, деградации коллагена, и это все находится под контролем тоже взаимоотношений матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов.

Интересно или даже поразительно, но факт: оказывается, при гипертрофии левого желудочка средний размер кардиомиоцита не увеличивается, а даже уменьшается, а увеличивается как раз удельный вес внеклеточного матрикса. Это было продемонстрировано в одной очень элегантной работе наших коллег из института Алмазова.

Вот, обратите внимание, это предсердный кардиомиоцит. И мы видим под буквой A – гистологическое исследование у пациента с постоянной формой фибрилляции предсердий, среднее, буковка B – это пароксизмальная форма фибрилляции предсердий и C – это здоровый миокард. Обратите внимание, средний диаметр кардиомиоцитов, когда это здоровый миокард, – это 15 мкм. Если у пациента возникает фибрилляция предсердий, и он к ней пришел через гипертрофию, то средний размер кардиомиоцитов уменьшается, а увеличивается плотность капилляров и увеличивается фракция фиброза. Соответственно, основной посыл сегодняшнего моего выступления – это то, что в составе гипертрофии обязательно должны быть фиброзные изменения. Соответственно, те благоприятные эффекты ингибиторов АПФ и АРА, которые мы видим по снижению гипертрофии левого желудочка и по профилактике фибрилляции предсердий, наверное, во многом связаны с их влиянием и на фиброз, то есть с их антифибротическими свойствами.

Таким образом, воспаление и фиброз – субстрат фибрилляции предсердий. И проанализированы основные механизмы развития мерцательной аритмии и ее взаимоотношений с предсердным фиброзом.

Первое – структурное ремоделирование осуществляется с участием фиброзных изменений. Совместно с электрическим ремоделированием обеспечивается субстрат для фибрилляции предсердий. Степень фиброза и сохранение фибрилляции предсердий — коррелируют. И даже при контроле желудочкового ритма быстрая активация предсердий стимулирует развитие предсердного фиброза.

Где происходят эти процессы? В первую очередь они начинают происходить в предсердии, и вы видите, что самый профиброгенный фактор, так называемый, ростовой фактор TGFβ может активизироваться и с помощью ангиотензина II – левый край этого рисунка, и с помощью большого механического растяжения, то есть уже сама дилатация камеры приведет к тому, что процессы фибриногена и фиброобразования запущены и остановить их становится очень трудно.

Раскрыты основные сигнальные пути, которые участвуют в развитии предсердного фиброза. Помимо того, что я сказала, интимные связи ангиотензина II и трансформирующего фактора роста, здесь надо помнить и о факторе роста соединительной ткани, и факторе роста тромбоцитов.

Таким образом, мы можем сказать, что ангиотензин II резко снижает активность матричных металлопротеиназ и реализация эффектов, а именно стимуляции TGFβ – это не все, что делает ангиотензин II. Эта стимуляция эффектов простирается за пределы активации синтеза коллагена, например, ангиотензин II участвует в превращении фибробластов в миофибробласты, а они крайне агрессивные агенты, которые начинают синтезировать белки внеклеточного матрикса. И также активизируется продукция фактора роста соединительной ткани.

Соответственно, есть все основания говорить о том, что агенты, блокирующие ренино-ангиотензино-альдостероновую систему, могут снижать и фиброз. Это продемонстрировано на многих экспериментальных моделях. Я хочу сказать, что это и продемонстрировано в клинической практике, например, работы профессора Татарского, который долгое время, да и сейчас он занимается мерцательной аритмией, он показывал, что не только антиаритмические препараты способны снижать частоту развития фибрилляции предсердий, но также в его работах это был лизиноприл, и при приеме лизиноприла и частота пароксизма фибрилляции предсердий, и их переносимость, и их длительность уменьшалась.

Мы тоже проанализировали некоторые данные в этом вопросе, в частности, было сделано такое исследование с названием «Дирижер». Мы увидели, что на фоне адекватной антигипертензивной терапии снижалась гипертрофия левого желудочка и увеличивалась или улучшалась диастолическая сердечная недостаточность, в частности, на фоне диротона и ко-диротон тоже показал такие же результаты. Следовательно, мы тоже можем с определенной долей допущения сказать, что в этом может быть повинны влияния на антифибротические процессы этих агентов. И эти процессы, и эти эффекты суммированы на данном слайде. Мы видим, что АРА и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента могут уменьшить гипертрофию левого желудочка и, следовательно, жесткость стенки, оптимизировать диастолическую функцию, снизить давление в левом предсердии – все это приведет к торможению ремоделирования и фиброзирования предсердий и, соответственно, к снижению риска развития пароксизмов фибрилляции предсердий.

И, собственно говоря, к чему мы пришли? Это мой заключительный слайд – «Тактика ведения пациентов с артериальной гипертензией и фибрилляции предсердий». Это все-таки, в первую очередь, контроль артериального давления, помощников у нас много, это и изменение образа жизни, и снижение потребления соли, обязательно агент, который будет влиять на ренино-ангиотензино-альдостероновую систему. Второе – об этом мы знаем чуть меньше, но все-таки, наверное, это будет очень бурно развиваться – это профилактика или лечение, уже можно сказать, фиброза. И, наконец, снижение оксидативного стресса. Спасибо за внимание.