Ремоделирование сосудов при гипертонии
… наиболее характерным признаком гипертонической болезни является изменения артериол.
Суть ремоделирования заключается в способности органа изменять структуру и геометрию в ответ на долговременное воздействие патологических стимулов. Ремоделирование с точки зрения патофизиологии означает обретение новой функции биологической структурой. Рассмотрим процесс ремоделирования сосудов в рамках артериальной гипертензии.
Ремоделирование сосудов – это неизменный атрибут артериальной гипертензии, проявляющийся адаптивной модификацией функции и морфологии сосудов, которая (адаптивной модификацией) является с одной стороны, осложнением, с другой – фактором прогрессирования артериальной гипертензии.
Процесс ремоделирования сосудов при артериальной гипертензии включает две стадии: (1) стадию функциональных изменений сосудов, связанную с вазоконстрикторными реакциями в ответ на трасмуральное давление и нейрогуморальную стимуляцию, и (2) морфологическую стадию, характеризующуюся структурным уменьшением просвета сосудов вследствие утолщения их медиального слоя.
Стадия функциональных изменений сосудов в виде вазоконстрикторной реакции в «континууме ремоделирования сосудов» при артериальной гипертензии начинается обычно как адаптивный процесс в ответ на изменение условий гемодинамики или активности тканевых и циркулирующих гуморальных факторов. Длительно существующая адаптация сменяется нарушением структуры сосудов в ответ на изменение гемодинамической нагрузки, а также в ответ на повреждение токсичными веществами, метаболитами и атерогенными факторами. В последующем структурные повреждения сосудов проявляются нарушениями их функций (проводящей и/или демпфирующей), что последовательно ведет к расстройству кровообращения органов и нарушению их функций.
Прежде чем рассматривать «структурное» (морфологическое) ремоделирование сосудов при артериальной гипертензии необходимо рассмотреть строение основной ее «мишени» (точки приложения), то есть строение артериальной стенки.
Артериальная стенка состоит из соединительнотканных структур, разделяющихся на три слоя:
(1) внутренняя оболочка (tunica intima, интима) – является барьером между артериальной стенкой и кровью, состоит из одного слоя эндотелиальных клеток, тонкого субэндотелиального слоя и базальной мембраны;
(2) средняя оболочка (tunica media, медиа) — это наиболее широкий слой артериальной стенки, который состоит из относительно большого количества гладкомышечных клеток и миофибробластов; сокращение и расслабление мышечных элементов меди изменяют просвет сосуда в ответ на действие различных системных и локальных вазоактивных соединений;
(3) внешняя оболочка (tunica adventitia, адвентиция) – состоит из соединительной ткани, содержащей волокна гладкомышечных клеток, фибробласты, мелкие артерии и вены, связанные с периадвентицией и жировой тканью, поддерживающей сосуд.
Следует отметить тот факт, что сосуды большого — аорта, проксимальный отдел аортальных коллатералей и легочная артерия калибра — являются сосудами эластического типа и не обладают функцией сократимости, но эффективно сдерживают давление тока крови. При артериальной гипертензии наиболее значимые патофизиологические изменения происходят в мелких сосудах.
Согласно закону Пуайзеля, детерминантами артериального сопротивления являются вязкость крови, длина и калибр сосуда. Но так как длина сосуда и вязкость крови являются относительно постоянными величинами, размер сосуда может изменяться в результате резких изменений тонуса или вследствие длительного процесса ремоделирования. Свойства стенки сосуда зависят от двух характеристик: (1) растяжимости (прямо пропорциональной давлению и радиусу и обратно пропорциональной толщине стенки) и (2) напряжению сдвига (комплекс сил, действующих на сосудистую стенку в результате тока крови). Изменения радиуса и толщины стенки поддерживают эти две величины в относительно постоянном состоянии. При повышенном токе крови радиус сосуда увеличивается для снижения напряжения сосудистой стенки. При высоком внутрисосудистом давлении компенсаторно увеличивается толщина сосуда и уменьшается диаметр.
Помимо баланса биомеханических сил на структурные (морфологические) элементы артериальной стенки оказывают влияние целый ряд биологически активных веществ, в частности катехоламины, ангиотензин II, эндотелин-1, сосудисто-эндотелиальный фактор роста и некоторые другие факторы.
Катехоламины, обладая трофической функцией, стимулируют гипертрофию гладкомышечных клеток сосудов. Трофический эффект адренергической стимуляции реализуется прямо или опосредованно через увеличение секреции тромбоцитарного ростового фактора. Способность ангиотензина II стимулировать гипертрофию и гиперплазию гладкомышечных клеток сосудов продемонстрированa в культуральных условиях и на примере экспериментальных животных. Кроме того, ангиотензин II может выступать в роли паракринного регулятора продукции ряда пептидных ростовых факторов клетками сосудистой стенки и клетками крови. К таким факторам, уровень которых повышается под влиянием ангиотензина II, относятся тромбоцитарный ростовой фактор и β1-трансформирующий фактор. Последние участвуют в модификации гипертрофического эффекта ангиотензина II на гладкомышечные клетки сосудов.
Различают (1) концентрическое ремоделирование, при котором уменьшается просвет сосуда, и (2) эксцентрическое, при котором просвет увеличивается. Концентрическое сосудистое ремоделирование обычно развивается при повышенном внутрисосудистом давлении или снижении тока крови, в то время как эксцентрическое ремоделирование развивается при повышении тока крови.
Гистологическими характеристиками эксцентрического ремоделирования являются: истончение стенки сосуда, снижение гладкомышечного компонента медиа, уменьшение экстрацеллюлярного матрикса и снижение отношения толщины стенки сосуда и внутреннего диаметра. При этом варианте ремоделирования сосудов выявляют дегенеративные изменения медиа с повышением в ней уровня коллагена, фиброэластическое утолщение интимы, фрагментацию эластической мембраны с вторичным фиброзом и кальцинозом медиа и изменения экстрацеллюлярного матрикса.
В отношении сосудистой массы выделяют эутрофический, гипертрофический и гипотрофический типы ремоделирования в зависимости от снижения, отсутствия изменений или увеличения клеточных компонентов (у больных с артериальной гипертензией чаще выявляются структурные изменения сосуда, преимущественно по гипертрофическому типу):
(1) эутрофическое внутреннее ремоделирование характеризуется уменьшением наружного диаметра и просвета сосуда, с отсутствием изменений толщины медиального слоя; этот вариант ремоделирования характеризуется увеличением отношения толщины медиального слоя к просвету сосуда без повышения жесткости сосудистой стенки и описан в резистивных артериях при мягком течении гипертонической болезни;
(2) эутрофическое наружное ремоделирование характеризуется увеличением просвета резистивных артерий без изменения площади поперечного сечения сосуда, что наблюдается при гипотензивной терапии у больных с эссенциальной гипертензией;
(3) гипертрофическое внутреннее ремоделирование характеризуется увеличением отношения медиа/просвет сосуда за счет утолщения медиального слоя; этот тип ремоделирования выявлен у больных с симптоматическими гипертензиями (а также при экспериментальной дезоксикортикстероновой солевой гипертензии, реноваскулярной гипертензии на модели «одна почка – один зажим»);
(4) гипотрофическое наружное ремоделирование характеризуется увеличением просвета сосуда с уменьшением площади его поперечного сечения (данный вид ремоделирования выявлен у спонтанногипертензивных крыс на фоне гипотензивной терапии).
На сегодняшний день установлено что:
(1) у больных гипертонической болезнью, как правило, закономерным является гипертрофия артериальных сосудов, которая выражается в дилатации артерий эластического типа и утолщении стенки артерий эластического и мышечного типа, причем по мере увеличения степени тяжести артериальной гипертензии наблюдается прогрессирование артериальной гипертрофии.
(2) на гипертрофию артериальной стенки может влиять целый ряд факторов, среди которых основная роль принадлежит локальным гемодинамическим условиям, в частности балансу биомеханических сил, оказывающих влияние на артериальную стенку, а также гуморальным факторам, стимулирующим процессы клеточного роста и гипертрофии.
Источник
… наиболее характерным признаком гипертонической болезни является изменения артериол.
Суть ремоделирования заключается в способности органа изменять структуру и геометрию в ответ на долговременное воздействие патологических стимулов. Ремоделирование с точки зрения патофизиологии означает обретение новой функции биологической структурой. Рассмотрим процесс ремоделирования сосудов в рамках артериальной гипертензии.
Ремоделирование сосудов – это неизменный атрибут артериальной гипертензии, проявляющийся адаптивной модификацией функции и морфологии сосудов, которая (адаптивной модификацией) является с одной стороны, осложнением, с другой – фактором прогрессирования артериальной гипертензии.
Процесс ремоделирования сосудов при артериальной гипертензии включает две стадии: (1) стадию функциональных изменений сосудов, связанную с вазоконстрикторными реакциями в ответ на трасмуральное давление и нейрогуморальную стимуляцию, и (2) морфологическую стадию, характеризующуюся структурным уменьшением просвета сосудов вследствие утолщения их медиального слоя.
Стадия функциональных изменений сосудов в виде вазоконстрикторной реакции в «континууме ремоделирования сосудов» при артериальной гипертензии начинается обычно как адаптивный процесс в ответ на изменение условий гемодинамики или активности тканевых и циркулирующих гуморальных факторов. Длительно существующая адаптация сменяется нарушением структуры сосудов в ответ на изменение гемодинамической нагрузки, а также в ответ на повреждение токсичными веществами, метаболитами и атерогенными факторами. В последующем структурные повреждения сосудов проявляются нарушениями их функций (проводящей и/или демпфирующей), что последовательно ведет к расстройству кровообращения органов и нарушению их функций.
Прежде чем рассматривать «структурное» (морфологическое) ремоделирование сосудов при артериальной гипертензии необходимо рассмотреть строение основной ее «мишени» (точки приложения), то есть строение артериальной стенки.
Артериальная стенка состоит из соединительнотканных структур, разделяющихся на три слоя:
(1) внутренняя оболочка (tunica intima, интима) – является барьером между артериальной стенкой и кровью, состоит из одного слоя эндотелиальных клеток, тонкого субэндотелиального слоя и базальной мембраны;
(2) средняя оболочка (tunica media, медиа) — это наиболее широкий слой артериальной стенки, который состоит из относительно большого количества гладкомышечных клеток и миофибробластов; сокращение и расслабление мышечных элементов меди изменяют просвет сосуда в ответ на действие различных системных и локальных вазоактивных соединений;
(3) внешняя оболочка (tunica adventitia, адвентиция) – состоит из соединительной ткани, содержащей волокна гладкомышечных клеток, фибробласты, мелкие артерии и вены, связанные с периадвентицией и жировой тканью, поддерживающей сосуд.
Следует отметить тот факт, что сосуды большого — аорта, проксимальный отдел аортальных коллатералей и легочная артерия калибра — являются сосудами эластического типа и не обладают функцией сократимости, но эффективно сдерживают давление тока крови. При артериальной гипертензии наиболее значимые патофизиологические изменения происходят в мелких сосудах.
Согласно закону Пуайзеля, детерминантами артериального сопротивления являются вязкость крови, длина и калибр сосуда. Но так как длина сосуда и вязкость крови являются относительно постоянными величинами, размер сосуда может изменяться в результате резких изменений тонуса или вследствие длительного процесса ремоделирования. Свойства стенки сосуда зависят от двух характеристик: (1) растяжимости (прямо пропорциональной давлению и радиусу и обратно пропорциональной толщине стенки) и (2) напряжению сдвига (комплекс сил, действующих на сосудистую стенку в результате тока крови). Изменения радиуса и толщины стенки поддерживают эти две величины в относительно постоянном состоянии. При повышенном токе крови радиус сосуда увеличивается для снижения напряжения сосудистой стенки. При высоком внутрисосудистом давлении компенсаторно увеличивается толщина сосуда и уменьшается диаметр.
Помимо баланса биомеханических сил на структурные (морфологические) элементы артериальной стенки оказывают влияние целый ряд биологически активных веществ, в частности катехоламины, ангиотензин II, эндотелин-1, сосудисто-эндотелиальный фактор роста и некоторые другие факторы.
Катехоламины, обладая трофической функцией, стимулируют гипертрофию гладкомышечных клеток сосудов. Трофический эффект адренергической стимуляции реализуется прямо или опосредованно через увеличение секреции тромбоцитарного ростового фактора. Способность ангиотензина II стимулировать гипертрофию и гиперплазию гладкомышечных клеток сосудов продемонстрированa в культуральных условиях и на примере экспериментальных животных. Кроме того, ангиотензин II может выступать в роли паракринного регулятора продукции ряда пептидных ростовых факторов клетками сосудистой стенки и клетками крови. К таким факторам, уровень которых повышается под влиянием ангиотензина II, относятся тромбоцитарный ростовой фактор и 1-трансформирующий фактор. Последние участвуют в модификации гипертрофического эффекта ангиотензина II на гладкомышечные клетки сосудов.
Различают (1) концентрическое ремоделирование, при котором уменьшается просвет сосуда, и (2) эксцентрическое, при котором просвет увеличивается. Концентрическое сосудистое ремоделирование обычно развивается при повышенном внутрисосудистом давлении или снижении тока крови, в то время как эксцентрическое ремоделирование развивается при повышении тока крови.
Гистологическими характеристиками эксцентрического ремоделирования являются: истончение стенки сосуда, снижение гладкомышечного компонента медиа, уменьшение экстрацеллюлярного матрикса и снижение отношения толщины стенки сосуда и внутреннего диаметра. При этом варианте ремоделирования сосудов выявляют дегенеративные изменения медиа с повышением в ней уровня коллагена, фиброэластическое утолщение интимы, фрагментацию эластической мембраны с вторичным фиброзом и кальцинозом медиа и изменения экстрацеллюлярного матрикса.
В отношении сосудистой массы выделяют эутрофический, гипертрофический и гипотрофический типы ремоделирования в зависимости от снижения, отсутствия изменений или увеличения клеточных компонентов (у больных с артериальной гипертензией чаще выявляются структурные изменения сосуда, преимущественно по гипертрофическому типу):
(1) эутрофическое внутреннее ремоделирование характеризуется уменьшением наружного диаметра и просвета сосуда, с отсутствием изменений толщины медиального слоя; этот вариант ремоделирования характеризуется увеличением отношения толщины медиального слоя к просвету сосуда без повышения жесткости сосудистой стенки и описан в резистивных артериях при мягком течении гипертонической болезни;
(2) эутрофическое наружное ремоделирование характеризуется увеличением просвета резистивных артерий без изменения площади поперечного сечения сосуда, что наблюдается при гипотензивной терапии у больных с эссенциальной гипертензией;
(3) гипертрофическое внутреннее ремоделирование характеризуется увеличением отношения медиа/просвет сосуда за счет утолщения медиального слоя; этот тип ремоделирования выявлен у больных с симптоматическими гипертензиями (а также при экспериментальной дезоксикортикстероновой солевой гипертензии, реноваскулярной гипертензии на модели «одна почка – один зажим»);
(4) гипотрофическое наружное ремоделирование характеризуется увеличением просвета сосуда с уменьшением площади его поперечного сечения (данный вид ремоделирования выявлен у спонтанногипертензивных крыс на фоне гипотензивной терапии).
На сегодняшний день установлено что:
(1) у больных гипертонической болезнью, как правило, закономерным является гипертрофия артериальных сосудов, которая выражается в дилатации артерий эластического типа и утолщении стенки артерий эластического и мышечного типа, причем по мере увеличения степени тяжести артериальной гипертензии наблюдается прогрессирование артериальной гипертрофии.
(2) на гипертрофию артериальной стенки может влиять целый ряд факторов, среди которых основная роль принадлежит локальным гемодинамическим условиям, в частности балансу биомеханических сил, оказывающих влияние на артериальную стенку, а также гуморальным факторам, стимулирующим процессы клеточного роста и гипертрофии.
Источник
Октябрь 30, 2017
Нет комментариев
Ремоделирование кровеносных сосудов начинается обычно как адаптивный процесс в ответ на изменение условий гемодинамики или активности тканевых и циркулирующих гуморальных факторов. Длительно существующая адаптация сменяется нарушением структуры сосудов в ответ на прямое повреждение, в том числе токсичными веществами и метаболитами, а также на воздействие атерогенных факторов или изменение гемодинамической нагрузки.
К настоящему времени выявлены различные варианты ремоделирования стенки кровеносных сосудов: увеличение массы кровеносного сосуда за счет утолщения его мышечного слоя (медии) и/или субэндотелиальных слоев интимы вследствие увеличения количества (гиперплазии) гладкомышечных клеток в сосудах крупного и среднего калибра или клеточной массы (гипертрофии) в резистивных сосудах, а также сочетания этих процессов.
Сравнительно недавно появились сведения о ремоделировании эндотелиальной выстилки. Этот процесс был исследован на модели прекапиллярной формы легочной гипертензии, возникающей в условиях хронической гипоксии. Констрикторная реакция сосудов легочного ствола возникает в ответ на снижение парциального давления кислорода в альвеолярном воздухе – это известный защитно-приспособительный рефлекс Эйлера—Лилиестранда: «чем меньше вентилируются альвеолы, тем меньше они перфузируются».
Такая гипертензия нередко возникает у человека при его пребывании в условиях высокогорья (гипобарической гипоксии при горной болезни). В связи с тем что проблема легочной гипертензии пока не решена, несомненный интерес должны представлять сведения не только о клеточно-молекулярных механизмах ее развития, но и о возможности восстановления эндотелиальной выстилки при данной форме патологии.
Ключевую роль в процессе ремоделирования эндотелиальной выстилки в условиях гипоксии играют Rho GTPases — «связывающие белки», т. е. ферменты, продукты клеточных Ras-онкогенов, GTP (гуанинтрифосфат). Эти белки способны:
1) регулировать ремоделирование межклеточных соединений и цитоскелета эндотелия путем индуцирования полимеризации филаментов F -актина и Е-кадерина в линейные волокна или разветвленную сеть (на электронограммах белок F-актин окрашен в красный цвет, а Е-кадерин — основной белок, обеспечивающий клеточную адгезию, — в зеленый);
2) увеличивать проницаемость цитолеммы эндотелиоцитов;
3) активировать HIF-la (гипоксией-индуцируемый фактор la) – это транскрипционный фактор, который был идентифицирован в 1992 г., в настоящее время он оказался одним из объектов самого интенсивного изучения.
Как оказалось, данный фактор обеспечивает формирование адекватного ответа на гипоксию, т. к. он вызывает экспрессию генов, которые детерминируют процессы, улучшающие снабжение тканей кислородом: увеличивает продукцию эритропоэтина, васкулярно-эндотелиального фактора роста (VEGF), стимулирующего ангиогенез, рецепторов к VEGF, трансферрина и других белков, а также активацию синтеза ферментов гликолиза (лактатдегидрогеназы, альдолазы, пиру-ваткиназы, фосфофруктокиназы) и транспорта глюкозы.
При обследовании пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких было установлено, что основными патогенетическими факторами развивающейся у них прекапиллярной легочной гипертензии является эндотелии I и ангиотензин II, которые вызывают сокращение гладких мыши и гипертрофию сосудистой стенки. Вместе с тем были получены прямые доказательства, что синтез ангиотензина II вызывается экспрессией HIF-Ia, т.е. установлено, что HIF-la играет первостепенную роль в развитии легочной гипертензии. Таким образом, локальное торможение HIF-la в легких может быть терапевтической стратегией лечения и предупреждения развития легочной гипертензии у лиц с высоким фактором риска этой формы патологии (например, для профилактики острого отека легких у альпинистов в условиях высокогорья);
4; активировать NF-kB (ядерный фактор транскрипции каппа В).
В настоящее время установлено, что активация Rho GTPases происходит йе только в условиях гипоксии, но и при дефиците эндотелиального оксида азота.
Установлено, что N0 является важнейшим ангиопротектором. В этом качестве он выступает лишь при условии его синтеза в адекватном, т. е. патогенетически незначимом, количестве.
Неадекватные, т.е. патогенетически значимые изменения — как гиперпродукция, так и дефицит N0 — могут детерминировать развитие эндотелиальной дисфункции и соответствующих заболеваний. Гиперпродукция N0 может быть следствием чрезмерной активации эндотелиальной NO-синтазы. Образующийся при этом N0, взаимодействуя с супероксидным анион-радикалом, может превращаться в весьма токсичные вещества: пероксинитрит и нитротирозин, которые обладают рядом патогенных эффектов: увеличивают окисление белков и липидов, инактивируют ферменты, в тл. митохондриальные, повышают проницаемость мембран, повреждают ДНК, активируют апоптоз.
Нарушение «биодоступности» NO (т.е. его «дефицит», а точнее недостаточность «целевых эффектов» оксида азота) является, по современным представлениям, основной причиной развития эндотелиальной дисфункции при воздействии общеизвестных факторов риска ишемической болезни сердца -артериальной гипертензии, табакокурения, дислипидемий, сахарного диабета и др.
При тяжелом поражении эндотелия может нарушаться его целостность, при этом в интиме появляются участки, лишенные эндотелиальной выстилки. Обнажение субэндотелиальной поверхности — «деэндотелизация» означает выключение «эндотелийобусловленнош» регулирующего влияния на сосуды. Однако при этом сохраняются базальный компонент сосудистого тонуса деэндотелизированного участка артерии, а также дилататорная реакция сосуда на некоторые вазодилататоры. Вместе с тем, реэндотелизация поврежденной интимы артерий может приводить к стойкому снижению выделения эндотелиального NO и исчезновению дилататорных реакций на потоковые нагрузки.
В заключение отметим, что, кроме изложенных эффектов, эндотелиальная активность:
а) влияет на иммунное состояние организма; иммунорегуляторная функция эндотелия детерминирована его способностью продуцировать, прежде всего, 1Ь-1и IL-2, необходимые для развертывания иммунного ответа, а также большой спектр цитокинов, оказывающих на него мо-дулируюшеее влияние;
б) играет большую роль в патогенезе воспаления. Эцдотелиоциты венозных сосудов при действии флогогенных факторов увеличивают свою адгезивность, т.к. способны экспрессировать рецепторы к Fc-фрагменту JgG,C3B; фиксировать хемотаксины (напр., С5а), а также продуцировать адгезивные молекулы и провоспалительные цитокины;
в) неразрывно связана с атерогенезом; эндотелий играет важную роль как в предотвращении, так и в развитии атеросклеротического поражения сосудов, т.к. эцдотелиоциты, с одной стороны, благодаря апо-В, Е-рецепторам способны обеспечивать регулируемый захват атерогенных липопротеинов, и тем самым, предотвращать их накопление в сосудистой стенке, а с другой — способствовать их накоплению в сосудах из-за активизации нерегулируемого захвата таких липопротеидов с помощью «scavenger» (англ, мусорщик) – рецепторов. Кроме того, на процесс атерогенеза оказывают влияние продуцируемые эндотелием биологически активные вещества.
Загрузка…
Источник
