Оксид азота при гипертонии

480 руб. | 150 грн. | 7,5 долл. ‘, MOUSEOFF, FGCOLOR, ‘#FFFFCC’,BGCOLOR, ‘#393939’);» onMouseOut=»return nd();»> Диссертация — 480 руб., доставка 10 минут , круглосуточно, без выходных и праздников

Автореферат — бесплатно , доставка 10 минут , круглосуточно, без выходных и праздников

Хамидуллина Алла Ривгатовна. Влияние антигипертензивных средств на показатели обмена оксида азота у больных артериальной гипертонией. : диссертация . кандидата медицинских наук : 14.01.05 / Хамидуллина Алла Ривгатовна; [Место защиты: ГОУВПО «Казанский государственный медицинский университет»].- Казань, 2010.- 96 с.: ил.

Содержание к диссертации

ГЛАВА 1. Обзор литературы 15

1.1. АДМА и оксид азота при артериальной гипертонии 15

1.2. Изменение уровней АДМА и метаболитов оксида азота при применении антигипертензивных средств 33

ГЛАВА 2 Материал и методы исследования 45

2.1. Дизайн и методы исследовния 45

2.2. Характеристика пациентов 50

2.3. Статистическая обработка результатов 52

ГЛАВА 3. Взаимосвязи уровней адма и метаболитов оксида азота у пациентов гипертонической болезнью (результаты собственных исследований) 53

ГЛАВА 4. Влияние антигипертензивного лечения на уровень АДМА и метаболитов оксида азота (результаты собственных исследований) 58

4.1. Влияние антигипертенивных средств на уровни АДМА и метаболитов оксида азота 58

4.2. Сравнительный анализ влияния различных антигипертензивных средств на уровни АДМА и МОА 79

ГЛАВА 5. Обсуждение полученных результатов 92

Практические рекомендации 104

Список использованных источников 105

Введение к работе

Артериальная гипертония (АГ) является наиболее распространённым

заболеванием сердечно-сосудистой системы [Шальнова С. А. и соавт., 2006].

АГ характеризуется нарушением функции эндотелия сосудов, что было

показано во многих исследованиях [Landmesser U., Drexler Н., 2007].

Эндотелий представляет собой функциональный барьер между сосудистой

стенкой и циркулирующей кровью, состоящий из одного слоя клеток [Onder

М., Baratcuoglu В., 2006]. Он продуцирует ряд факторов, регулирующих тонус

сосудов, адгезию клеток, тромборезистентность, пролиферацию

гладкомышечных клеток, воспаление стенки сосуда. Таким образом,

эндотелий играет важную роль в гомеостазе [Petty R. G., Pearson J. D., 1989].

Учитывая площадь и вес эндотелия в организме человека, его считают самым

большим эндокринным органом. Работы Furchgott и Zawadzki впервые

продемонстрировали, что фактором, расслабляющим эндотелий, является

оксид азота (ОА) [Furchgott R. F., Zawadzki J. V., 1980]. ОА образуется из L-

аргинина под влиянием эндотелиальной синтазы оксида азота в присутствии

кофактора тетрагидробиоптерина [Forstermann U., Munzel Т., 2006]. Затем

оксид азота проникает к гладкомышечным клеткам сосуда и активирует

гуанилатциклазу, что ведёт к расслаблению клеток и дилатации сосуда.

Асимметричный диметиларгинин (АДМА) является эндогенным

конкурентным антагонистом синтазы оксида азота. Распад примерно 80%

АДМА осуществляется с помощью диметиларгинин диметиламиногидролазы

(ДАДАГ) с образованием цитруллина и диметиламина [Ogawa Т., Kimoto М.,

Sasaoka К., 1989]. Фармакологическое ингибирование активности ДАДАГ на

материале сосудов приводит к постепенной вазоконстрикции, уменьшаемой

введением L-аргинина [MacAllister R. et al., 1996]. Это позволило

предположить, что асимметричный диметиларгинин постоянно образуется в

стенке сосуда и диметиларгинин диметиламиногидролаза препятствует его

накоплению. Концентрация асимметричного диметиларгинина в плазме крови

находится в пределах 0,3-1,4 мкмоль/л [Jacobi J., Tsao P., 2008]. Увеличение

4 уровня АДМА ассоциируется с уменьшением образования оксида азота, что

было показано в эксперименте и в клинических исследованиях [Vallance Р.,

Leiper J., 2004]. У пациентов с хронической почечной недостаточностью был

увеличен уровень асимметричного диметиларгинина, а диализ приводил к

снижению его уровня и улучшению функции эндотелия [Vallance P. et al.,

1992]. Впоследствии между высоким уровнем асимметричного

диметиларгинина и такими сердечно-сосудистыми факторами риска как

возраст, артериальная гипертония, диабет, инсулинорезистентность,

гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипергомоцистеинемия были

выявлены взаимосвязи [Miyazaki Н. et al., 1999; Surdacki A. et al., 1999;

Fujiwara N. et al, 2000; Abbasi F. et al, 2001; Stuhlinger M. С et al, 2002; Boger

R. H. et al, 1998; Lundman P. et al, 2001; Stuhlinger M. С et al, 2003].

Важным с практической точки зрения является выяснение эффектов
антигипертензивных средств на уровни асимметричного диметиларгинина
(АДМА) и метаболитов оксида азота (МОА). Наиболее изученными группами
препаратов в этом отношении являются ингибиторы

ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина 2. Меньше данных по этому вопросу в отношении бета-блокаторов, а имеющиеся факты являются противоречивыми. Отсутствуют данные по воздействию на уровни АДМА комбинации ингибитора АПФ и диуретика, а также агонистов имидазолиновых рецепторов. Всё вышеперечисленное послужило поводом для инициации настоящей работы.

Объект и предмет исследования

Объектом исследования явились 114 человек с 1-2 степенью выраженности артериальной гипертонии в возрасте от 42 до 78 лет (27 мужчин и 87 женщин). Всем исследуемым проводились общеклинические, инструментальные и лабораторные методы исследования. Предмет исследования составили показатели обмена оксида азота -асимметричный диметиларгинин и метаболиты оксида азота

5 (нитраты/нитриты) в плазме крови у больных артериальной гипертонией 1-2

Оценить влияние антигипертензивных средств на показатели обмена оксида азота у больных артериальной гипертонией 1-2 степеней. Задачи исследования

1. Определить содержание асимметричного диметиларгинина и
нитратов/нитритов в плазме крови у больных артериальной гипертонией 1 -2
степеней.

2. Выяснить взаимосвязи уровней асимметричного диметиларгинина и
нитратов/нитритов, а также оценить влияние клинических показателей
(индекс массы тела, систолическое и диастолическое артериальное
давление, частота сердечных сокращений, уровень креатинина) на уровни
асимметричного диметиларгинина и нитратов/нитритов в плазме крови у
больных артериальной гипертонией 1-2 степеней.

Изучить влияние антигипертензивных средств на концентрацию асимметричного диметиларгинина и нитратов/нитритов в плазме крови у больных артериальной гипертонией 1-2 степеней.

Установить различия в действии изучаемых антигипертензивных средств на содержание асимметричного диметиларгинина и нитратов/нитритов в плазме крови у больных артериальной гипертонией 1 -2 степеней.

В работе проводилось общеклиническое обследование, современные инструментальные и лабораторные методы исследования. Концентрация асимметричного диметиларгинина в крови определялась методом иммуноферментного анализа, концентрация метаболитов оксида азота (нитратов/нитритов) в крови — флуорометрическим и колориметрическим методами.

6 Достоверность полученных данных и их научная новизна

Для получения достоверных результатов проведено достаточное количество экспериментов. Полученные данные были подвергнуты статистической обработке с использованием современных методов анализа и детально аргументированы. Обработку полученных результатов проводили с помощью программы Excel 7.0 с использованием пакета программ GraphPadlnStat 3.0. Для оценки динамики показателей на фоне лечения использовали парный непараметрический метод анализа по Уилкоксону. Межгрупповое сравнение проводили по методу Манн-Уитни с применением критерия Фишера. Для выявления взаимосвязи между определяемыми показателями применяли метод линейного корреляционного анализа по Спирмену (г). Результаты представлены в виде M±SD, где М — выборочное среднее, SD — выборочное стандартное отклонение. Различия считались достоверными при р Влияние антигипертензивных средств на показатели обмена оксида азота у больных артериальной гипертонией.

Окись /оксид/ азота – NO– свободно присутствует в организме только 1-2 секунды и быстро связывает себя с протеинами и пептидами. Таким образом, активизированные протеины могут действовать в течение 6 часов.

О действии окиси /оксида/ азота – NO – в организме.

Кровеносные сосуды
NO регулирует расширение кровеносных сосудов, то есть вазодилацию. У оксида азота в этом важнейшая роль: регулирование систольного давления и кровеносных сосудов.

NO также регулирует гломерулярное и медуллярное кровоснабжение и снимает напряжение с нижних мочевых путей.

При помощи NO в организме образуются новые кровеносные сосуды (ангиогенез).

С помощью NO происходит улучшенное кровоснабжение, благодаря чему ⇔

⇒ заживляются раны
⇒ восстанавливается потерянная чувствительность
⇒ смягчится боль
⇒ ускоряется сращивание переломов
⇒ нормализуется давление
⇒ улучшается кровоснабжение капилляров (питание тканей)
⇒ усиливается действие антибиотиков
⇒ укрепляется иммунная система (увеличивается количество T-клеток

Действие на холестерин

Увеличение количества окиси /оксида/ азота уменьшает вредное влияние холестерина. Нехватка NO вызывает неспособность кровеносных сосудов к расширению в напряженных ситуациях. Такое же явление наблюдается у людей, у которых заметно превышен уровень холестерина.

Центральная нервная система

Увеличение количества окиси /оксида/ азота в клетках приводит к продлению жизни клетки. Это можно использовать при неодегенеративных болезнях, когда клетки преждевременно умирают. Такими болезнями являются болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера.

Опухоли

Антиоксиданты защищают клетки. Если пропадает защита антиоксидантов, то жизнь клетки зависит от NO. Если NO покидает клетку, то клетка умирает. Уход NO из клеток приветствуется патогенными и опухолевыми клетками. Оксид азота может помешать росту опухоли. (WeimingXu, LizhiLiu, andIan G. Charles, MicroencapsulatediNOS-expressingcellscausetumorsuppressioninmice, FASEB J, 16, 213 -215(2002))
Окись /оксид/ азота может препятствовать неоплазии и раку желудка. (Chinthalapally V. Rao, Nitric oxide signaling in colon cancer chemoprevention, Mutation Research 2004 555: 107-119 Review).

Костная система

Деятельность клеток костной ткани – остеобластов – стимулирует окись /оксид/ азота, и тем самым, создает новую костную ткань. С другой стороны NO препятствует активности остеокластов, которые разрушают костную ткань. NO заботится об обмене веществ кости так, чтоб создание кости было быстрее ее разрушения. Таким образом, достаточное наличие окиси /оксида/ азота ведет к быстрому выздоровлению.

Тонус & энергия

Кровообращение и нервные импульсы быстрые. Добавление маленького количества NO улучшает расширение кровеносных сосудов (регулирует тонус кровеносных сосудов) и приподнимает чувствительность (NO является нейротрансмиттером).

Молодость

Ни NO и ни одно другое вещество не могут остановить старение. Оксид азота может эффективно препятствовать тромбозу кровеносных сосудов. Кроме этого, NO ускоряет заживление ран и восстановление после хирургических операций. Было получено убедительное доказательство того, что NO защищает печень и эффективно укрепляет иммунную систему. Все это указывает на то, что NO влияет на продление жизни. Необходимость в окиси /оксиде/ азота растет с возрастом, так как естественное производство NO в организме уменьшается, снижаясь в значительное степени после 35 лет.

Метаболический синдром

Исследователь диабета GeraldRaven в 1988 году дал общее название факторам риска инфаркта. Он пробовал показать, что особенно у мужчин присутствующая мясистость в области живота, низкий HDL-холестерин, повышение уровня инсулина в крови и повышенное давление связаны с одним и тем же основным заболеванием. Позже это стали называть метаболическим синдромом. По Reaven главным фактором инфаркта является ресистентность к инсулину. Многие исследования указывают на то, что нехватка оксида азота служит причиной таких заболеваний, как ресистентность к инсулину, сахарная болезнь у взрослых, проблемы с давлением и синдром хронической усталости.

Кровяное давление

Повышенное давление часто является сигналом, что нарушен процесс обмена веществ, и часто основной причиной этого является уменьшение производства количества окиси /оксида/ азота в организме.

Эрекция

Под влиянием окиси /оксида/ азота половой член становится упругим (A. L. Burnettetal, “Nitricoxide: a physiologicmediatorofpenileerection, ”Science, July 17, 1992). Свежее исследование показывает, что окись /оксид/ азота является газом, удерживающим эрекцию (K. J. Hurt et al. , “Alternatively spliced neuronal nitric oxide synthase mediates penile erection, ” PNAS.

Оксид азота при спортивных нагрузках

Окись /оксид/ азота – это газовая молекула, которая регулирует многие функции организма. Во время занятий спортом расходуется аргинин, который является исходным веществом оксида азота в организме, чтобы было возможно спортсмену обеспечить организм оксидом азота в достаточной мере.

Восстановление после тренировок и соревнований

После высокоинтенсивных тренировок восстановление может занять несколько дней. Восстановление значительно ускоряется при увеличении оксида азота в организме и полное восстановление может произойти за сутки.

Кровеносные сосуды и мышцы

Окись /оксид/ азота регулирует расширение кровеносных сосудов. Таким образом, мышцы легче получают питательные вещества. В свою очередь это помогает увеличению мышечной массы.

Воспаления

Окись /оксид/ азота уменьшает воспаления, которые могут возникнуть из-за предельного напряжения мышц. Оксид азота является и эффективным болеутоляющим.

Укрепление иммунной системы

Окись /оксид/азота повышает общий уровень энергии и укрепляет иммунную систему. Это означает меньше потерянных важных дней тренировки и соревнований.

Влияние на вирусы (СПИД)

ОксидазотауменьшаетилипрепятствуетразмножениювирусаHIV (TorreD, PuglieseA, SperanzaF. ,RoleofnitricoxideinHIV -1 infection: friendorfoe?, LancetInfectDis. 2003 Mar;3(3):128-9; authorreply 129-30).

Способность усвоения кислорода

Оксид азота улучшает способность усвоения кислорода. Тем самым спортсмены могут получить больше пользы с вдыхаемого кислорода.

Восстановление организма и регенерация клеток

Регуляция сна

Плохое качество сна ослабляет иммунную систему организма и негативно влияет на восстановление организма и регенерацию клеток. Оксид азота регулирует ритм сна и бодрствования человека и помогает добиться хорошего качества сна.

НЕОБХОДИМОСТЬ В ОКСИДЕ АЗОТА ⇔

Необходимость в оксиде азота растет в следующих случаях →

⇒ Повышенное давление (гипертония)
⇒ Поддержание нормального веса
⇒ Нарушения в обмене веществ (гиперхолестеролемия, гипертриглицеридемия)
⇒ Сахарная болезнь (диабет, первого и второго типа)
⇒ Сердечно — сосудистые заболевания
⇒ Образование тромбов в кровеносных сосудах (атеросклероз)
⇒ Курение
⇒ Омоложение организма
⇒ Болезни кровеносных сосудов

Увеличение продолжительности жизни и рост когорты людей старшего возраста в общей популяции населения мира признается важнейшей демографической особенностью ХХI века. Одним из наиболее частых заболеваний, способствующих прогрессированию старения, считается гипертоническая болезнь (ГБ). Ее распространенность в России достигает катастрофических цифр – свыше 40 %.

Одним из наиболее частых заболеваний, способствующих прогрессированию старения, считается гипертоническая болезнь (ГБ). Ее распространенность в России достигает катастрофических цифр – свыше 40 % [2]. Гипертоническая болезнь индуцирует повреждения многих систем и органов, инициальным патогенетическим механизмом которых считается эндотелиальная дисфункция (ЭД) [1, 5], вызываемая хроническим повреждающим воздействием на артерии артериальной гипертензией и высоким напряжением сдвига.

Формирующийся в результате ЭД дефицит оксида азота (NO) – универсального регулятора физиологических систем и метаболических процессов [3, 4, 5], функционирующего во всех тканях и органах, оказывающего как локальные, так и системные эффекты, в том числе на тонус сосудов и тромбоцитарно-сосудистый гемостаз, способствует развитию и прогрессированию ГБ, индуцирует ее осложнения. Результаты определения концентрации NO в крови больных с АГ, представленные в научной литературе, неоднозначны и противоречивы. По одним данным при ГБ развивается чрезмерная его продукция [8]. В ряде других работ описано как снижение синтеза NO при гипертонической болезни [6], так и уменьшение его активности [4, 7, 8]. Но нарушение продукции NO при ГБ не сводится только к его дефициту. Увеличение продукции NO, которое имеет очень большое адаптивное значение, может превратиться из звена адаптации в звено патогенеза и стать не менее опасным повреждающим фактором для организма, чем дефицит NO.

Снижение уровня оксида азота (NO) способствует развитию и прогрессированию гипертонической болезни (ГБ). Но если роль NO в патогенезе артериальной гипертонии изучена достаточно широко, то его вкладу в развитие ассоциированных состояний и осложнений при АГ уделяется недостаточное внимание.

Цель работы: оценка влияния модуляции уровня оксида азота на развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ пожилого возраста.

Материалы и методы исследования

Проведен ретроспективный анализ амбулаторных карт 48 пациентов с артериальной гипертонией II стадии, II степени пожилого возраста (средний календарный возраст – 68,34±4,42 лет) за период с 2005 по 2016 года. У больных ГБ II стадии имелись поражения органов-мишеней в виде гипертрофии миокарда левого желудочка, подтвержденной перкуторно, электрокардиографически, эхокардиографически.

Диагноз ГБ и степень АГ устанавливались на основании критериев их диагностики, принятых ВОЗ совместно с Международным обществом гипертонии (NHO-ISN) с учетом рекомендаций экспертов научного общества по изучению артериальной гипертензии Всероссийского научного общества кардиологов и Межведомственного совета по сердечно-сосудистым заболеваниям (2013) [2].

В группу сравнения были включены 33 практически здоровых пожилых человека (средний календарный возраст – 66,28±5,49 лет).

В группах исследования преобладали женщины.

Критериями исключения служили симптоматические АГ, клинически выраженный атеросклероз любой локализации, хроническая сердечная недостаточность III-IV функциональных классов в соответствии с классификацией Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нарушения ритма сердца, гемодинамически значимые пороки сердца, острое нарушение мозгового кровообращения и инфаркт миокарда в анамнезе, а также исключались лица с ожирением и нарушениями липидного обмена, сахарным диабетом, сопутствующей патологией почек, печени, заболеваниями щитовидной железы, системными заболеваниями соединительной ткани, анемией, злокачественными новообразованиями, патологией органов дыхания и желудочно-кишечного тракта в стадии обострения.

Статистический анализ результатов исследования проведен с помощью пакета компьютерных программ Microsoft Excel 2007. Для установления значимости различий в группах обследованных использовался критерий Стьюдента при известном числе наблюдений (t). Результаты считались статистически достоверными при p 9 /л, что отражало физиологическую убыль клеток. У больных ГБ эндотелиоцитемия существенно превышала аналогичные показатели практически здоровых лиц – 1,73±0,05×10 9 /л (p