Межвизитная вариабельность артериального давления

Комментарии

О.А.Кисляк, С.Л.Постникова, А.А.Копелев
Российский государственный медицинский университет, Москва

Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) в условиях обычной жизнедеятельности человека открывает дополнительные диагностические возможности, позволяя более точно верифицировать начальные отклонения в суточном ритме и величине артериального давления (АД), точнее отражать тяжесть гипертонии и ее прогноз.

Как отмечено в рекомендациях Всероссийского научного общества кардиологов и Всероссийского медицинского общества по артериальной гипертонии, по диагностике и лечению артериальной гипертензии, клиническое АД является основным методом определения величины АД и стратификации риска, но СМАД имеет ряд определенных достоинств, так как дает информацию об АД в течение «повседневной» дневной активности и в ночные часы и позволяет уточнить прогноз сердечнососудистых осложнений (ССО). Не менее важно, что показатели СМАД более тесно связаны с изменениями в органах-мишенях исходно и с наблюдаемой их динамикой в процессе лечения, что дает возможность более точно оценивать антигипертензивный эффект терапии [1]. СМАД предоставляет важную информацию о состоянии механизмов сердечно-сосудистой регуляции, в частности, позволяет определять суточный ритм АД, ночную гипотензию и гипертензию, динамику АД во времени и равномерность антигипертензивного эффекта препаратов.

При анализе данных, полученных при СМАД, наиболее информативными являются средние значения АД за сутки, день и ночь, максимальные и минимальные значения АД в различные периоды суток, показатели «нагрузки давлением», вариабельность АД, суточный индекс (степень ночного снижения АД), утренний подъем АД (величина и скорость утреннего подъема АД). Считается, что средние значения систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД дают представление об уровне АД у больного, наиболее точно отражают истинный уровень гипертензии и в большей степени коррелируют со степенью поражения органов-мишеней (ПОМ) при артериальной гипертонии (АГ), чем результаты оценки АД в клинике.

Помимо средних величин АД важными показателями, влияющими на прогноз, являются вариабельность систолического (ВСАД) и диастолического (ВДАД) АД и суточный индекс САД и ДАД и характеристики утреннего подъема давления. В серии исследований было показано, что увеличенная вариабельность АД — это важный и независимый фактор ПОМ и высокого риска сердечно-сосудистых событий [2, 3]. Известно, что вариабельность АД во многом зависит от степени снижения АД в ночные часы и величины и скорости утреннего подъема АД, которые, в свою очередь, ассоциированы с ПОМ и риском ССО.

Связь вариабельности АД с ССО обусловлена различными причинами. Было показано, в частности, что высокая вариабельность АД способствует развитию эндотелиальной дисфункции, так как при СМАД у таких пациентов имеются более выраженные нарушения функции эндотелия по сравнению с пациентами с нормальной вариабельностью АД. Было высказано предположение о том, что повышение вариабельности АД вызывает эндотелиальную дисфункцию вследствие подавления продукции оксида азота и влияния на интиму сосудов, что, в свою очередь, может приводить к атерогенезу [4]. Другое объяснение заключается в том, что пациенты с высокой вариабельностью АД, как правило, являются лицами с аномальной нейрогуморальной активностью, прежде всего с повышенной активностью симпатической нервной системы, так как она повышает сосудистый тонус, в особенности в утренние часы, что приводит к увеличению риска ССО. Предполагается также, что высокая вариабельность АД и значительный утренний подъем АД могут способствовать повышению агрегации тромбоцитов, что, безусловно, влияет на риск возникновения тромботических осложнений [5].

В международных и российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ в настоящее время стратификация риска основывается на уровне АД, наличии факторов риска, ПОМ и ассоциированных клинических состояний. В то же время все больше данных свидетельствуют о том, что не только сердечно-сосудистый риск, но и эффективность антигипертензивной терапии следует оценивать с определением вариабельности АД и суточного индекса. В клинической практике использование антигипертензивных препаратов с отчетливым положительным влиянием на вариабельность АД может оказаться наиболее полезным с позиций органопротекции и профилактики ССО.

В 2010 г. было завершено российское исследование по программе ОРИГИНАЛ — Оценка эффективности пеРевода с Индапамидов ГенерИков На Арифон ретард у пациентов с артериаЛьной гипертензией, в ходе которого планировалось оценить АД-снижающий эффект после перевода на Арифон ретард больных с различной степенью тяжести течения АГ, получавших лечение генерическим индапамидом в моно- или комбинированной терапии, но без необходимого контроля за АД. В исследовании участвовали 309 врачей, включивших от 1 до 10 пациентов. Всего были включены 1319 пациентов в 73 населенных пунктах Российской Федерации. В программе приняли участие пациенты в возрасте старше 18 лет, с эссенциальной АГ, стабильным течением АГ в последние 3 мес перед включением в программу, у которых не было достижения целевых цифр АД (САД 140-180 мм рт. ст., ДАД<110 мм рт. ст. ), несмотря на прием антигипертензивных препаратов, а именно прием генерического индапамида в монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными препаратами.

В ходе реализации программы ОРИГИНАЛ было показано, что замена генериков индапамида на оригинальный препарат Арифон ретард у больных с неконтролируемым АД привела к существенному снижению клинического АД и позволила достигнуть целевого уровня АД у 80% больных [6]. Эти результаты были подтверждены данными СМАД, которое проводилось в двух клинических центрах (Волгоградский государственный медицинский университет и Российский государственный медицинский университет). Было показано, что на 4-м (финальном) визите (через 3 мес лечения) после перевода пациентов на оригинальный индапамид ретард средние значения САД и ДАД во все периоды суток оказались ниже пороговых уровней, что свидетельствовало об эффективном контроле АД (рис. 1) [7].

Рис. 1. Динамика показателей САД и ДАД по данным СМАД (в мм рт. ст.).

Анализ результатов СМАД с учетом вариабельности АД и суточного индекса АД у 30 пациентов в нашем клиническом центре предоставил дополнительные данные для оценки эффективности замены генерика индапамида на Арифон ретард.

Суточный индекс АД
Исходно (1-й визит) в группе пациентов с АГ были выявлены пациенты с различной степенью снижения САД и ДАД в ночные часы (рис. 2).

Рис. 2. Суточный индекс САД и ДАД исходно.

Оказалось, что у большинства пациентов в группе исследования не только не контролировалось клиническое АД, но они имели неблагоприятный суточный индекс АД. Наиболее серьезные нарушения были отмечены в отношении снижения САД в ночные часы. Только 27% пациентов имели нормальную (оптимальную) степень ночного снижения САД (dipper), в то время как нормальный показатель суточного индекса ДАД был у 53% пациентов. Пациентов с недостаточной степенью ночного снижения САД (non dipper) было 43%, ДАД — 30%. Устойчивое повышение ночного САД (night peaker) было у 10% пациентов, но не выявлялось в отношении ДАД. Пациентов с повышенной степенью ночного снижения САД и ДАД (over dipper) было приблизительно равное количество.

Эти данные свидетельствуют о том, что имевшаяся у пациентов в момент включения в исследование терапия не только не контролировала клиническое АД, но и АД в ночные часы, в особенности САД. Как известно, стойкое высокое САД в ночные часы является фактором риска ПОМ, особенно гипертрофии левого желудочка, и развития ССО. С другой стороны, пациенты с повышенной степенью ночного снижения АД, как правило, имеют избыточно высокий утренний подъем АД, который также ассоциирован с повышенным риском ССО. В связи с этим серьезно стоит вопрос о необходимости проведения антигипертензивной терапии пациентам с АГ с учетом данных характеристик СМАД.

На финальном визите нами оценивалось влияние замены генерика индапамида на Арифон ретард на степень снижения АД в ночные часы. Были получены убедительные результаты положительного влияния Арифона ретард на эти параметры СМАД (рис. 3). Так, в конце исследования количество пациентов, имевших нормальную (оптимальную) степень ночного снижения САД, увеличилось более чем вдвое за счет значительного уменьшения числа пациентов с неблагоприятными характеристиками снижения АД в ночные часы. Особо хотелось бы отметить тот факт, что в результате назначения препарата не произошло увеличения числа пациентов с повышенной степенью снижения САД и ДАД, более того, количество таких пациентов уменьшилось.

Рис. 3. Суточный индекс САД и ДАД на финальном визите.

Вариабельность АД
Вариабельность АД рассчитывается по стандартному отклонению среднего значения АД. Известно, что вариабельность АД обычно составляет от 10 до 20% от среднего АД по данным СМАД со значительными индивидуальными отклонениями [8]. В настоящее время не существует абсолютных критериев повышенной вариабельности АД. Некоторые авторы считают повышенной вариабельностью САД уровень 15 мм рт. ст., другие верхним пределом считают 20 мм рт. ст., для ДАД повышенной вариабельностью чаще всего называют цифру 14 мм рт. ст. [9, 10].

Анализ данных СМАД на 1-м визите выявил большой диапазон характеристик вариабельности САД и ДАД у обследованных пациентов. Так, у 21 (70%) пациента отмечалась повышенная вариабельность САД, в целом по группе ВСАД была 19,6±6,1 мм рт. ст. Повышенная вариабельность ДАД отмечалась реже — у 8 (26%) пациентов и составила в целом по группе 14,3±4,5 мм рт. ст. Интерес представляет тот факт, что все эти пациенты имели и высокую ВСАД. При создании групп с высокой и нормальной вариабельностью САД и ДАД мы условно установили пороговые уровни ВСАД — 17 мм рт. ст., ВДАД — 14 мм рт. ст.

При оценке показателей вариабельности в целом по группе на финальном визите мы не получили достоверного снижения показателей вариабельности САД и ДАД (18,7±4,7 и 13,5±4,8 мм рт. ст. соответственно), что связано, на наш взгляд, с малой выборкой и значительной девиацией данных показателей. Однако в группах пациентов с повышенной вариабельностью АД было обнаружено отчетливое положительное влияние Арифона ретард на показатели ВСАД и ВДАД (рис. 4). В финале исследования повышенная ВСАД сохранилась только у 10 пациентов (все с исходно высокой ВСАД), а повышенная вариабельность ВДАД только у 2 пациентов (все с исходно высокой ВДАД).

Рис. 4. Динамика ВСАД и ВДАД (мм рт. ст.).

Таким образом, в рамках программы ОРИГИНАЛ было не только показано, что замена генериков индапамида на Арифон ретард позволяет осуществлять адекватный контроль АД по данным офисных измерений АД и СМАД, а также достигать целевого уровня АД у большинства пациентов, но также оказывает положительное влияние на суточный индекс и вариабельность АД. Полученные данные позволяют говорить о том, что СМАД в процессе лечения антигипертензивными препаратами следует оценивать не только с позиций снижения средних уровней АД, но также с позиций влияния антигипертензивной терапии на вариабельность АД, что должно стать еще одной целью лечения больных АГ. Несмотря на трудности осуществления этой задачи необходимо оценивать влияние препарата на суточный индекс АД и вариабельность АД, так как в случае выявления положительного влияния мы можем получить дополнительный органопротективный эффект и снизить сердечно-сосудистый риск.

ЛИТЕРАТУРА

1. Всероссийское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр). Системные гипертензии. 2010; 3:5—26.
2. Kikuya M, Hozava A, Ohokubo T et al Prognostic significance of blood pressure and heart rate varisbilities: the Ohasama Study. Hypertension 2000; 36:901-6.
3. Sega R, Corrao G, Bombelli M et al Dlood pressure variability and organ damage in a general population: results from the PAMELA Study. Hypertension 2002; 39, 710-4.
4. Eto M, Toba K, Akishita M et al Reduced endothelian vasomotor function and enhanced neointimal formation after vascular injury in a rat model of blood pressure lability. Hypertens Res 2003; 26, 991-8.
5. Kazuomi K Morning surge and variability in dlood pressure. A new therapeutic target.? Hypertension 2005; 45, 485-6.
6. Карпов Ю.А., Недогода СВ., Кисляк О.А. Деев АД. Основные результаты программы ОРИГИНАЛ. Кардиология. 2011; 3:38-43.
7. Кисляк О.А., Постникова С.Л., Матюхина М.Н. и др. Выбор антигипертензивного препарата для достижения целевых цифр АД: от программы АРГУС-2 к программе ОРИГИНАЛ. Лечебное дело. 2011; 1:23-9.
8. Mancia G, Parati G, Di Rierizo M et al. Blood pressure variability. In Zancetti A Mancia G, edsHmsterdam: Elsevier Science 1997;p. 117-69.
9. Кобалава ЖД., Котовская ЮВ. Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. М., 1999.
10. Mancia G., Ferrari A, Gregorini L et al Blood pressure and heart rate variability in normotensive and hypertensive human beings. Circ Res 1983; 53:96-104.

Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Межвизитная вариабельность клинического АД – показатель, приковывающий к себе в последние годы большой интерес , что обусловлен о растущей доказательной базой ее независимого прогностического значения в отношении сердечно-сосудистого риска как в общей популяции, так и среди пациентов с АГ высокого риска, получающих антигипертензивную терапию. Несмотря на значительное количество исследований, посвященных изучению показателя межвизитной вариабельности АД, четкие ответы на многие вопросы до сих пор не найдены. С одной стороны, значение этого параметра подтверждено достаточно большой доказательной базой, с другой – до сих пор не определены пороговые значения и нормативы межвизитной вариабельности АД, оптимальные индексы ее расчета , точные механизмы и предикторы. К тому же большинство проведенных исследований касае тся, в основном , роли межвизитной вариабельности АД при артериальной гипертонии, в особенности среди пациентов высокого риска, тогда как среди пациентов среднего и низкого риска, а также в узких группах больных, в частности, при сочетании АГ с ИБС или ХСН, значение показателя практически не изучено. Интерпретируя результаты исследований, посвященных оценке прогностической значимости показателя межвизитной вариабельности АД, следует учитывать, что на результаты оказывают влияние такие факторы , как число визитов , временные интервалы между визитами , тип прибора для измерения АД и число измерений АД в ходе одного визита [76].

Среди множества расчетных индексов , используемых для оценки показателя , до сих пор не найден тот «идеальный» индекс, который был бы независим от среднего уровня АД и в то же время доступен для расчета любому врачу . В большинстве проанализированных нами литературных источников межвизитная вариабельность АД рассчитана как стандартное отклонение средних значений АД или коэффициент вариации, причем при совместном использовании этих индексов получались сходные результаты [36,52,54,59,70-71,84-85,93,115,125,130], В некоторых исследованиях для расчета этого показателя использовались VIM и ARV [26,31,66,121,125]. В исследовании E.Levitan с соавт. по оценке взаимоотношений между упомянутыми выше расчетными индексами показаны достоверные сильные корреляции между SD, КВ, VIM и ARV (r0,9) и между их квинтилями (р 0,001) [108]. Мета-анализ K.Diaz с соавт. показал, что именно SD и КВ являются наиболее часто используемыми при изучении межвизитной вариабельности АД индексами: SD использовалось в 23 из 41 анализируемой ко горты, а КВ – в 21 когорте . На основании полученных результатов авторы рекомендуют в дальнейшем использовать для расчета межвизитной вариабельности АД три группы индексов : SD, КВ и VIM для расчета колебаний АД вокруг индивидуального среднего значения , ARV – для оценки изменения АД во времени и пиковое АД для оценки подъемов АД [34].

Особенностью нашего исследования являлось изучение межвизитной вариабельности АД на фоне длительного стойкого контроля АД с использованием неизменной, однородной по составу комбинированной антигипертензивной терапии. В связи с этим различия средних значений АД между визитами были минимальны. Это позволило использовать для расчета наиболее простой и удобный индекс стандартного отклонения средних значений АД. Результаты, полученные для коэффициента вариации, были полностью сопоставимы с результатом для стандартного отклонения, в связи с чем в работе не приводятся. Ввиду неудобства для расчета в реальной клинической практике индекса стандартного отклонения, нами была выведена формула, позволяющая ориентировочно оценить уровень межвизитной вариабельности АД на основании разницы между максимальным и минимальным значением АД за период наблюдения.

Другой проблемой является отсутствие данных о пороговых уровнях межвизитной вариабельности АД, определяющих риск сердечно-сосудистых осложнений как в общей популяции, так и среди пациентов с анамнезом сердечно-сосудистых заболеваний. Межвизитная вариабельность АД отражает его изменчивость во времени, что является неотъемлемой характеристикой любого физиологического показателя. Вероятно, поэтому до сих пор не определено, какой уровень вариабельности можно считать нормальным, а какой – повышенным или, наоборот, низким.

Попытка определить пороговый уровень межвизитной вариабельности АД в общей популяции предпринята P.Muntner с соавт . в анализе базы данных NHANES III: по данным 14-летнего наблюдения в общей популяции после коррекции по многочисленным факторам (возрасту, полу, анамнезу инфаркта миокарда, уровню САД и ПД), относительный риск смерти от любой причины составил 1,57 (95% ДИ 1.07 -2.18) у лиц с межвизитной вариабельностью САД 4.80-8.34 мм рт.ст по сравнению с 4,8 мм рт.ст. Ценность этих дан ных обусловлена тем, что они были получены в общей популяции в условиях наблюдения, приближенных к реальным, а не в клиническом исследовании с достаточно частыми предопределенными по срокам визитами [93]. Однако данные, полученные для общей популяции на относительно небольшом числе наблюдений и в гетерогенных условиях, нельзя переносить на популяции пациентов с неосложненной и осложненной АГ различных категорий риска. Так, в исследовании Y.Hata с оавт в популяции пцинтов 60 лт АГ, получающих стабильную АГТ, перенесших ИМ (средний возраст 74,3±11,1 лет), КВ САД в среднем составлял 9,6±3,4%; КВ ДАД — 10,0±4,0%. В контрольной группе пациентов с неосложненной АГ (средний возраст 72,1±8,7 лет) КВ САД составлял 9,0±3,2%, КВ ДАД 8,8±3,4% [55]. В анализе базы данных NHANES III среднее SD САД составляло 7,7 мм рт.ст. (при анализе перцентилей 2,2 мм рт.ст. в 10-м и 15,1 мм рт.ст. в 90-м), КВ САД в среднем составил 6,1% (1,9% в 10-м и 12% в 90-м) [93]. В другом исследовании P.Muntner, посвященном спроизводимости межвизитной вариабельности АД в условиях реальной клинической практики среди пациентов с АГ старше 65 лет на регулярной антигипертензивной терапии, SD САД составило 13,5±5,3 мм рт.ст., ДАД — 7,7±2,7 мм рт.ст. [89].

В анализе P.Rothwell в исследовании UKIA среднее SD САД составило 14,2±6,6 мм рт.ст. (КВ 9,6±3,9%); в исследовании ASCOT-BPLA 14,4±6,1 (10,0±4,0%) в группе атенолола и 11,4±4,9 мм рт.ст. (8,2±3,3%) в группе амлодипина; в исследовании ESPSS -14,6±6,8 мм рт.ст. (9,3±4,1%); в иследовнии DUTCHIA — 14,9±6,4 мм рт.ст. (9,7±3,9%) [125].

В исследовании D.Schimbo с соавт., анализировавших популяцию женщин в постменопаузе, средняя межвизитная вариабельность САД при расчете SD составила 10,9±4,5 мм рт.ст. [130]. В исследовании PROSPER среди пожилых пациентов высокого риска (средний возраст 75,2±3,3 лет) межвизитная вариабельность САД в среднем составила 13,6 мм рт.ст., ДАД — 7,3 мм рт.ст. [115].