Комбинированная терапия в лечении артериальной гипертонии

1. На первом этапе формируется представление о принципиальном подходе к терапии: монотерапия или комбинированная терапия?
Чему отдать предпочтение?
Ориентиром являются цифры артериального давления (АД). Известная классификация степеней артериальной гипертензии (АГ) приведена в таблице 1.
В 2003 году в отчете Объединенного национального комитета США по профилактике, выявлению, оценке и ле­чению высокого риска артериального давления (JNC–7) рекомендовался переход на комбинированную терапию не только при низкой эффективности монотерапии, но и в случае повышения АД у больного на 20/10 мм рт.ст. выше целевого уровня.
Рекомендации Европейского общества по артериальной гипертензии Европейского общества кардиологов (European Society of Hypertension – European society of Cardiology Guidelines Committee, 2003) также констатируют: для достижения целевых уровней АД у большинства паци­ентов требуется комбинированная терапия. Монотерапия возможна преимущественно при АГ I степени.
Новые рекомендации ВНОК по диагностике и лечению АГ (2004) содержат указания на применение комбинированной терапии у пациентов с АД более 160/100 мм рт.ст. в сочетании с сахарным диабетом, протеинурией, хронической почечной недостаточностью (табл. 2).
2. Преимущества и недостатки комбинированной терапии на начальном этапе лечения.
Любая терапия начинается с применения низких доз препарата. В первую очередь это объясняется определением индивидуальной переносимости лекарственного препарата в каждом конкретном случае. Такой подход получил название «пошаговой», или «ступенчатой» терапии – постепенное повышение дозы препарата (stepped–care) и последовательная терапия (sequential therapy) – последовательная замена одного препарата другим. Преимуществом монотерапии является возможность отыскать для пациента наиболее оптимальный вариант единственного препарата, однако его подбор часто занимает слишком много времени, что вызывает негативную реакцию со стороны пациента и отказ от лечения. Кроме того, эффект достигается зачастую по­вы­шением доз лекарственного вещества. Парал­лель­но возрастает число побочных осложнений. Отмечено, что при АГ I и II степени достижение целевых показателей АД единственным препаратом на практике возможно только у 30–50% больных при отсутствии признаков поражения органов–мишеней и сопутствующих заболеваний.
Эффективность применения комбинированной терапии ГБ основана на способности одновременного воздействия на различные звенья патогенеза препаратами разных групп. Кроме того, очевидно, что уменьшение дозы лекарственных средств позволяет снизить риск побочных эффектов.
Но начало терапии с двух и более препаратов способно вызывать потенциальную экспозицию к препарату, который не является необходимым в данной ситуации. Это один из очевидных недостатков.
3. Какие дополнительные факторы необходимо оценивать при подборе препаратов комбинированной терапии.
Повышение АД по мере прогрессирования заболевания сопровождается поражением органов–мишеней и наличием сопутствующих клинических состояний. И то и другое нуждается либо в медикаментозной коррекции, либо в протекторном воздействии. Факт наличия у больного ИБС требует тщательного подбора гипотензивной терапии без нежелательного воздействия на сократительную способность миокарда, но обладающего антиангинальным эффектом. Проявление ИБС в виде нарушений ритма требует антиаритмического механизма действия комбинированных препаратов.
В последние годы увеличилось число выявляемого сахарного диабета, как манифестирующего заболевания с последующим присоединением АГ. Недопустимо назначение препаратов, увеличивающих показатели гликемии, провоцирующих декомпенсацию патологического процесса (диуретики, b–блокаторы).
Кроме того, в целом у 80% страдающих ГБ пациентов диагностируется метаболический синдром, играющий центральную роль в патогенезе ГБ. Мета­бо­ли­че­ская нейтральность препаратов, а по возможности и способность вызывать регресс патологических изменений в настоящее время предопределяют конечный выбор лекарственного средства.
4. В настоящее время на фармацевтическом рынке известны сочетания комбини­ро­ванных гипотензивных препаратов.
Требования, предъявляемые к комбинированным препаратам:
– воздействие на различные прессорные механизмы повышения АД,
– синергизм действия,
– отсутствие усиливающего влияния на факторы риска,
– благоприятное воздействие на органы–мишени,
– возможность сочетания различных дозировок комбинируемых препаратов,
– снижение частоты побочных эффектов (низкая доза препаратов + взаимная нейтрализация их побочных эффектов),
– удобство приема, что увеличивает приверженность пациентов к лечению.
Поскольку все перечисленные выше препараты представляют собой комбинацию препаратов первого выбора, говорить о механизмах терапевтического воздействия не приходится. Многочисленные публикации на основе многоцентровых рандомизированных исследований убедительно доказали значимость и эффективность этих групп в лечении ГБ.
В данной ситуации целесообразно сделать акцент на синергизм механизмов и особенностях каждого из представленных сочетаний.
Диуретики и ингибиторы АПФ – при их применении достижение целевого уровня отмечается более чем у 80% больных ГБ.
+ – высокая антигипертензионая эффективность
– органопротекторный эффект – регресс ГЛЖ ,
– нефропротекция – особенно у больных СД,
– восстановление эндотелиальной дисфункции.
Особенно эффективны:
– у пожилых лиц,
– при наличии сочетанной сердечной недостаточности, диабетической нефропатии.
– при неэффективности монотерапии иАПФ.
Диуретики и b–адреноблокаторы: эффективность применения данной комбинации отмечена у 75% пациентов.
Высокая эффективность объясняется способностью перекрестно перекрывать побочные действия комбинированных препаратов: b–блокаторы снижают повышение активности ренина плазмы крови, вызываемое диуретиками. Диуретики контролируют подъем натрия, провоцируемый b–блокаторами. Кроме того, низкая стоимость препарата повышает приверженность к нему пациентов. Отрицательными свойствами считаются негативное воздействие при метаболическом синдроме на показатели липидного и углеводного обменов, прогрессирование эректильной дисфункции.
Диуретики и блокаторы рецепторов АII высокоэффективны, так как позволяют блокировать развитие гипертензионных механизмов на уровне синтеза химаз (рис. 1), что формирует более специфический эффект действия.
Антагонисты кальция и ингибиторы АПФ. От­ме­чен выраженный гипотензивный и органопротекторный эффект, включая регресс атеросклеротических из­менений сосудистой стенки. Особые рекомендации: эффективны при наличии гипертонической и диабетической нефропатии (за счет снижения клубочкового давления и степени экскреции альбумина).
b–блокаторы и антагонисты кальция дигидропиридинового ряда. Хо­рошая комбинация в терапии больных ГБ в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения. При сочетании с ан­тагонистами кальция недигидропиридинового ряда (дилтиазем, ве­ра­памил) воз­можно усиление сходных побочных эф­фектов (брадикардии, на­ру­шения атрио–вен­три­ку­лярной проводимости и т.д.).
Одним из требований современной медицины яв­ляется формирование у пациентов приверженности к проведению терапии. Это особенно важно в лечении ГБ, так как, по сути, оно растягивается на всю жизнь. По­яв­ление комбинированных лекарственных средств (табл. 3) и монопрепаратов в ретардных, про­лонгированных формах позволяют укрепить авторитет врача в беседах с па­циентами.
Остается единственное уточнение: время при­е­­ма препарата.
Интересные сведения можно почерпнуть из такого раздела современной медицины, как «хронотерапия», наука о циркадных (биологических) ритмах человека. Динамика изменений АД здоровых людей обусловлена гормональными сдвигами, фотопериодичностью, уровнем активности человека и выражается в повышении давления в период с утра и до полудня и снижением до минимума к середине ночи. У больных ГБ зафиксированы нарушения суточного ритма секреции гормонов (адреналина, ДОФА, норадреналина, дофамина, экскреции с мочой 17–КС и 17–ОКС) и электролитов (экскреции с мочой калия, натрия, магния и фосфора). Происходящие изменения расцениваются, как состояние напряжения в деятельности кардиоваскулярной системы с максимумом в вечерние и ночные часы. За­фиксированы и сезонные колебания показателей гемодинамики, особенно в осенне–весенний период. Зимой и летом ритм нормализуется. При назначении препаратов различных групп с учетом циркадных ритмов были получены поразительные результаты: стойкий гипотензивный эффект и клинический эффект наступает в 2,5 раза быстрее при меньших дозах препарата и в 4–6 раз меньше фиксируется частота осложнений. Например, прием дихлортиазида в 14 часов дает максимальный эффект при том, что назначение в 6 утра вызывает повышение АД. Назначение верапамила в 15 и 20 часов создает усло­вия для урежения ЧСС в 4 раза больше, чем его утренний прием. Аналогичные эффекты отражаются и в гипотензивной терапии.
Приведенные сведения обязательно должны учитываться в подборе терапии для получения лучшего результата в лечении больных ГБ.