Клиническая эффективность при гипертонии

    Интервью с д.м.н., профессором Ф.Т. Агеевым, главным научным сотрудником отдела амбулаторных лечебно-диагностических технологий НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, Москва 

Редактор «РМЖ»: Какова распространенность артериальной гипертонии на сегодняшний день и в чем опасность этого заболевания?

    Ф.Т. Агеев: Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются причиной около 900 тыс. смертей в России ежегодно, что составляет порядка 48% от всех причин смерти наших граждан. Артериальная гипертония (АГ) занимает лидирующие позиции среди заболеваний сердечно-сосудистой системы и в амбулаторной практике служит наиболее частой среди неинфекционных заболеваний причиной обращения к врачу [1, 2]. АГ — это величайшая в истории человечества неинфекционная пандемия, главная причина сердечно-сосудистых осложнений и смертности. В российской популяции распространенность АГ среди мужчин несколько выше, чем у женщин: в некоторых регионах она достигает 47%, тогда как среди женщин — около 40%. АГ является ведущим фактором риска развития ССЗ (инфаркт миокарда, инсульт, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность), цереброваскулярных (ишемический или геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака) и почечных заболеваний (хроническая болезнь почек) [3, 4].

    Редактор «РМЖ»: От чего зависит успех лечения гипертонической болезни?

    Ф.Т. Агеев: Основная цель лечения больных АГ состоит в максимальном снижении риска развития осложнений. Для достижения этой цели необходимы снижение артериального давления (АД) до целевых уровней, коррекция всех модифицируемых факторов риска (курение, дислипидемия, гипергликемия, ожирение и др.), предупреждение/замедление темпа прогрессирования и/или уменьшение выраженности (регресс) поражения органов-мишеней, а также лечение имеющихся ССЗ, цереброваскулярных и почечных заболеваний. Для лечения АГ рекомендуется использовать пять основных классов антигипертензивных препаратов (АГП): ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II (блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА)), блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция, АК), бета-адреноблокаторы (ББ) и диуретики [3, 5, 6]. Но эффективность лечения АГ зависит не только от правильной и своевременной постановки диагноза и выбора оптимальной стратегии и тактики лечения, но и от соблюдения больным предписанного режима терапии. Невысокий уровень приверженности лечению (комплаентности) при проведении гипотензивной терапии опасен тем, что при нерегулярном приеме препаратов возможно развитие неконтролируемой АГ. Отсутствие приверженности антигипертензивной терапии приводит к увеличению риска развития инфаркта миокарда и инсульта. Для повышения уровня комплаентности необходим целый комплекс мер, которые могли бы привести к более четкому соблюдению пациентом врачебных рекомендаций. Подобное повышение уровня комплаентности могло бы позволить снизить риск смерти от гипертонии и ее осложнений [7–11].  

    Редактор «РМЖ»: Как выбрать правильную медикаментозную терапию для пациента с гипертонией?

    Ф.Т. Агеев:

Как указано в Российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ, на выбор препарата оказывают влияние многие факторы, наиболее важными из которых являются: наличие у больного факторов риска; поражения органов-мишеней; ассоциированные клинические состояния, поражения почек, метаболический синдром, сахарный диабет; сопутствующие заболевания, при которых необходимо назначение или ограничение применения АГП различных классов; предыдущие индивидуальные реакции больного на препараты различных классов; вероятность взаимодействия с лекарствами, которые пациенту назначены по другим поводам; социально-экономические факторы, включая стоимость лечения. При выборе АГП необходимо в первую очередь оценить эффективность, вероятность развития побочных эффектов и преимущества лекарственного средства в определенной клинической ситуации [12]. Данные метаанализа 354 исследований по лечению АГ, в которых проводился суточный мониторинг АД (СМАД) (в него в общей сложности было включено почти 40 000 пациентов), продемонстрировали, что БРА (сартаны) в среднем обеспечивают наибольшее снижение среднесуточного систолического АД (САД) по сравнению с другими классами АГП по данным СМАД [13]. Настойчивость пациента и приверженность назначенной антигипертензивной терапии являются ключевыми компонентами управления гипертензией. Из всех АГП при применении БРА отмечается наибольшая приверженность лечению как в течение 1 года, так и 4 лет. Эти препараты обладают наиболее благоприятным профилем безопасности и наименьшим количеством побочных эффектов [14–16].

    Редактор «РМЖ»: Чем определяется эффективность БРА (сартанов) в лечении пациентов с ССЗ?

    Ф.Т. Агеев: Избыточная активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) приводит к развитию множества патологических процессов и играет важную роль на всем протяжении так называемого сердечно-сосудистого континуума. В начале этого континуума повышение активности РААС приводит к развитию АГ, затем — к поражению органов-мишеней АГ (сосуды, сердце, головной мозг, почки). Все это ведет к развитию осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, таких как инфаркт миокарда и инсульт. У пациентов, перенесших инфаркт, повышенная активность РААС вызывает ремоделирование миокарда и в конечном итоге 
развитие дисфункции левого желудочка, хронической сердечной недостаточности. Итогом всех этих процессов становится смерть от ССЗ. Антагонисты рецепторов ангиотензина позволяют блокировать негативные эффекты избыточной активации РААС на всех этапах сердечно-сосудистого континуума [14–18].

    Редактор «РМЖ»: Какие препараты способны снижать эффекты гиперактивации РААС?

    Ф.Т. Агеев: В настоящее время для коррекции активности РААС используют следующие группы препаратов: ИАПФ, БРА (сартаны), ББ, диуретики и прямые ингибиторы ренина. Впервые синтезированные в 1971 г. блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) сегодня — это один из современных и наиболее динамично развивающихся классов. В основе механизма их действия — подавление активности ангиотензина II. БРА селективно предотвращают стимуляцию рецепторов AT1, с которыми связано большинство отрицательных эффектов ангиотензина II. В повседневной клинической практике используются такие сартаны, как лозартан, валсартан, кандесартан, телмисартан, азилсартан и некоторые другие. При этом степень сродства к рецепторам ангиотензина II 1 типа у препаратов данной группы различна и в порядке убывания выглядит так: азилсартан > олмесартан > кандесартан > эпросартан > валсартан > лозартан [14–18].

    Редактор «РМЖ»: Какими фармакологическими характеристиками обладает блокатор рецепторов ангиотензина II кандесартан?

    Ф.Т. Агеев: Кандесартан — селективный антагонист рецепторов ангиотензина II 1 типа. В результате блокирования AT1-рецепторов ангиотензина II происходят дозозависимое повышение активности ренина, концентрации ангиотензина I, ангиотензина II и снижение концентрации альдостерона в плазме крови. Cmax в плазме крови достигается в течение 3–4 ч. Концентрация в плазме возрастает линейно при увеличении дозы в терапевтическом интервале (до 32 мг). Объем распределения (Vd) — 0,13 л/кг. Связывание с белками плазмы — 99,8%. Незначительно метаболизируется в печени (20–30%) при участии CYP2C с образованием неактивного метаболита. Конечный T1/2 — 9 ч. Не кумулирует. Общий клиренс — 0,37 мл/мин/кг, при этом почечный клиренс — около 0,19 мл/мин/кг. Кандесартан выводится почками (путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции): 26% — в виде кандесартана и 7% — в виде неактивного метаболита; с желчью — 56% и 10% соответственно. После однократного приема в течение 72 ч выводится более 90% дозы. Степень сродства к рецепторам ангиотензина II 1 типа, а также данные, что кандесартан имеет больше участков связывания AT1-рецепторов с молекулами ангиотензина II по сравнению с лозартаном и валсартаном, определяют гипотензивную и органопротективную активность кандесартана [14–17, 19–23].

    Редактор «РМЖ»: Какова эффективность кандесартана у пациентов с АГ? Проводились ли сравнительные исследования эффективности и безопасности кандесартана с другими гипотензивными препаратами?

    Ф.Т. Агеев: Эффективность, безопасность и хорошая переносимость кандесартана у пациентов с АГ были показаны в нескольких крупных международных исследованиях.
    Сравнение первых четырех появившихся в клинической практике БРА, а также отношения между дозой и антигипертензивным эффектом лозартана, валсартана, ирбесартана и кандесартана представлены в обзоре D. Elmfeldt et al. [24], где оценивались данные, полученные из отчетов по оценке FDA соответствующей информации о новых лекарственных препаратах. Были проанализированы все доступные на тот момент рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые параллельные групповые исследования для взрослых мужчин и женщин с первичной гипертензией от легкой до умеренной. Отобранные исследования были включены в метаанализ зависимости доза/эффект для каждого препарата по показателю изменения диастолического артериального давления (ДАД). Данный метаанализ показал, что кандесартан способен снижать ДАД значительно больше, чем валсартан, лозартан и ирбесартан в рекомендуемых дозах. Следовательно, различия в эффективности между различными блокаторами АТ1-рецепторов действительно существуют, и это должно учитываться при выборе БРА при лечении больных гипертонией с целью наилучшего контроля за АД [24].
    Интерес вызывает оригинальное по дизайну исследование TROPHY [25]: первый и единственный на данный момент научный опыт применения антигипертензивных средств у больных с так называемой предгипертонией. Предгипертония (высокое нормальное АД по классификации Российского кардиологического общества / Российского медицинского общества по артериальной гипертонии) считается предшественником гипертонии 1-й стадии и предиктором чрезмерного сердечно-сосудистого риска. Основной вопрос, на который ответили исследователи: возможно ли при своевременной рациональной гипотензивной фармакотерапии предгипертонии предотвратить гипертонию или временно отложить развитие гипертензии 1 стадии. В исследование были включены участники с повторными измерениями САД от 130 до 139 мм рт. ст. и ДАД 89 мм рт. ст. или ниже, которым назначался на 2 года кандесартан или плацебо на фоне немедикаментозного лечения, а затем на 2 года плацебо для всех групп. В общей сложности 409 участников получали случайным образом терапию кандесартаном. В течение первых 2 лет гипертоническая болезнь развилась у 154 участников из группы плацебо-контроля и у 53 из группы получавших кандесартан (относительное снижение риска — 66,3%, р<0,001). Через 4 года гипертония развилась у 240 участников группы плацебо-контроля и у 208 из группы кандесартана (относительное снижение риска — 15,6%; р<0,007). Серьезные побочные эффекты отмечались у 3,5% участников, получавших кандесартан, и 5,9% пациентов, получавших плацебо. Таким образом, было показано, что в течение 4 лет у большинства участников с высоким нормальным АД (предгипертония) развивалась АГ, несмотря на немедикаментозные мероприятия, однако добавление в терапию на этапе предгипертонии кандесартана было не только безопасно и хорошо переносилось, но и снижало риск развития АГ. Эффект сохранялся даже после отмены препарата, хотя, естественно, ослабевал [25].
    В двойном слепом исследовании Y. Lacourcie`re и R. Asmar (1999) [26] с участием более 250 пациентов сравнивался антигипертензивный эффект терапии кандесартаном 8 или 16 мг/сут и лозартаном 50 мг/сут при длительном приеме, включая пропуск дозы. Была отмечена лучшая гипотензивная эффективность кандесартана в дозе 8 и 16 мг по показателям САД и ДАД, также был отмечен лучший контроль САД и ДАД при пропуске дозы у пациентов, получающих терапию кандесартаном. Было отмечено, что кандесартан характеризуется наиболее прочным связыванием с рецепторами к ангиотензину II подтипа I и наименьшей скоростью диссоциации от этих рецепторов [26].
    Сравнение кандесартана и лозартана также представлено в исследовании S.E. Kjeldsen  et al. (2010) [27]. Было проанализировано 24 943 истории болезни пациентов с диагнозом АГ в 72 центрах Швеции по конечным точкам «госпитализация» и «смерть по любым причинам». Пациенты амбулаторно получали лозартан (n=6771) или кандесартан (n=7329). В группах не было различия по показателю АД у принимающих лозартан и кандесартан. По сравнению с группой лозартана группа кандесартана имела более низкую частоту госпитализаций с диагнозом ССЗ (0,86, доверительный интервал 95% (ДИ) 0,77–0,96, р=0,0062), сердечной недостаточности (0,64, 95% ДИ 0,50–0,82, р=0,0004), сердечных аритмий (0,80, 95% ДИ 0,65–0,92, р=0,00330) и заболеваний периферических артерий (0,61, 95% ДИ 0,41–0,91, р=0,0140). Таким образом, при сходной гипотензивной эффективности кандесартан оказывал лучшее прогностическое влияние на риск госпитализации по причине обострения ССЗ [27].
    В исследовании CLAIM [28] (8-недельное многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование) в параллельных группах оценивалась антигипертензивная эффективность кандесартана в сравнении с лозартаном у 654 пациентов с гипертонической болезнью и ДАД от 95 до 114 мм рт. ст. в 72 центрах США. Пациенты были рандомизированы в группы кандесартана 16 мг 1 р./сут или лозартана 50 мг 1 р./сут. Через 2 нед. после рандомизации пациенты удвоили соответствующие дозы блокаторов ангиотензина на 6 нед. На 8-й нед. отмечалось более значительное снижение САД и ДАД в группе кандесартана в сравнении с группой лозартана (13,3/10,9 мм рт. ст. кандесартан vs 9,8 / 8,7 мм рт. ст. лозартан; p<0,001). В то же время в группе кандесартана отмечались более значительное снижение максимальных значений АД, а также больший процент лиц, отвечающих на терапию, и пациентов, достигающих контрольных целевых значений АД (62,4% и 56,0% соответственно), чем в группе лозартана (54,0% и 46,9% соответственно). Оба режима лечения хорошо переносились. По причине развития нежелательных реакций от терапии отказались 1,8% пациентов в группе кандесартана и 1,6% в группе лозартана. Таким образом, при назначении максимальной разовой дозы кандесартан показывал лучшую эффективность в сравнении с лозартаном при хорошей переносимости обоих препаратов [28].
    В исследовании ALPINE назначение кандесартана больным с АГ в сравнении с терапией ББ атенололом было метаболически нейтральным и достоверно реже приводило к возникновению метаболического синдрома и сахарного диабета [29]. В многоцентровом проспективном рандомизированном открытом исследовании HIJ-CREATE с участием 2049 пациентов в 14 центрах по всей Японии с острым коронарным синдромом (35,3%) и первичным инфарктом миокарда (38,0%) слепым методом оценивали конечные точки, включавшие коронарную реваскуляризацию и впервые возникший сахарный диабет. В группе кандесартана частота развития впервые возникшего сахарного диабета была ниже на 63% (p=0,027) по сравнению с частотой в группе, получающей стандартную терапию [30].

    Редактор «РМЖ»: Оказывает ли кандесартан нефропротективный эффект?

    Ф.Т. Агеев: В рандомизированном двойном слепом исследовании SMART приняли участие 269 пациентов с протеинурией. Пациенты после 7 нед. терапии кандесартаном 16 мг/сут были рандомизированы на 3 группы, получавшие 16, 64 или 128 мг/сут кандесартана в течение 30 нед. Результаты показали, что средняя разница протеинурии была -16% у пациентов, получавших 64 мг/сут кандесартана, и -33% у лиц, получавших 128 мг/сут кандесартана, по сравнению с пациентами, получавшими кандесартан в дозе 16 мг/сут. Снижение АД не отличалось во всех трех группах лечения. Результаты исследования показали дозозависимость антипротеинурического эффекта кандесартана, достигающую максимума при применении его в дозе, превышающей рекомендуемую максимальную, но тем не менее оказывающуюся сравнительно безопасной [32].
    Необходимо отметить также, что эффективность БРА в снижении микроальбуминурии не зависит от полиморфизма ренин-ангиотензинового гена. Как и для ИАПФ, БРА свойственно внутригрупповое разнообразие, в первую очередь связанное с липофильностью/водорастворимостью и степенью выведения препарата почками. По мере прогрессирования хронической болезни почек доза сартанов с почечным выведением (кандесартан) и двойным выведением (ирбесартан, валсартан) уменьшается. Только доза телмисартана, на 98% выводящегося печенью, и эпросартана (75%) не корригируется в зависимости от стадии хронической болезни почек [20, 32].

    Редактор «РМЖ»: Можно ли назвать Гипосарт препаратом выбора для лечения пациентов с АГ?

    Ф.Т. Агеев: Эффективность и безопасность воспроизведенного препарата Гипосарт (кандесартан) представляются совокупностью гемодинамических, нейрогуморальных и метаболических эффектов, обеспечивающих положительный прогноз и достоверную органопротекцию у пациентов с АГ и хронической сердечной недостаточностью.
    Соединяя в себе хорошую переносимость, простоту использования и отсутствие выраженных побочных эффектов, Гипосарт может считаться препаратом первого выбора для лечения пациентов с АГ и хронической сердечной недостаточностью, а выгодная цена делает появление этого препарата социально и экономически значимым событием на отечественном фармацевтическом рынке.