Эндотелиальная дисфункция и гипертония
Профессор В.С. Задионченко, к.м.н. Т.В. Адашева, А.П.
Сандомирская
МГМСУ им. Н.А. Семашко
Решающая роль эндотелия в регуляции сократимости гладкомышечных клеток сосудов
была в полной мере осознана лишь после открытия Fuchgott и Zawadski. Они
продемонстрировали, что сосуд, находившийся в состоянии сократимости после
введения норадреналина, отвечает релаксацией на увеличение дозы ацетилхолина
только при наличии эндотелия. Напротив, при отсутствии эндотелиальных клеток в
ответ РЅР° ацетилхолин наблюдались вазоконстрикция либо отсутствие релаксации. Рто
привело к открытию
вазодилатирующей субстанции, освобождаемой
эндотелиальными клетками. Авторы не установили природу этого вещества и
обозначили его, как эндотелий–релаксирующий фактор. Позднее оно
было идентифицировано, как оксид азота [1,2,3,4].
В настоящее время известно, что эндотелий контролирует сосудистый тонус, рост
гладкомышечных клеток, тромбообразование, фибринолиз и многие другие процессы.
Установлено, что эндотелий регулирует сосудистый тонус через освобождение
сосудорасширяющих и сосудосуживающих факторов и модулирует сократительную
активность гладкомышечных клеток [512]. К эндотелиальным факторам дилатации
относятся: фактор гиперполяризации эндотелия, простациклин I2 (PGI2),
монооксид азота (NO), натрийуретический пептид С типа, адреномедулин. К факторам
констрикции эндотелин, тромбоксан А2, простагландин F2a,
эндопероксиды и другие [9,10,12].
NO является основным вазодилататором, препятствующим тоническому сокращению
сосудов нейронального, эндокринного или локального происхождения (табл. 1)
[9,10,14,15,16,17].
В физиологических условиях преобладает освобождение релаксирующих факторов. В
нормально функционирующем эндотелии низкие уровни NO постоянно высвобождаются
для поддержания кровеносных сосудов в состоянии дилатации. Однако в определенных
кровеносных сосудах (периферические вены и крупные церебральные артерии)
нормальный эндотелий предрасположен к высвобождению сосудосуживающих веществ (супероксид
анион, тромбоксан А2). При различных сосудистых заболеваниях
способность эндотелиальных клеток освобождать релаксирующие факторы уменьшается,
тогда как образование сосудосуживающих факторов сохраняется или увеличивается,
т.е. формируется состояние, определяемое как дисфункция эндотелия
[9,10,18].
Оксид азота является старой молекулой, которая присутствует в природе уже
около ста миллионов лет и отлично сохранилась за весь период эволюции
биологических РІРёРґРѕРІ. Рто очень лабильная молекула, время полужизни которой
составляет всего несколько секунд. NO является эссенциальным агентом для связи
между различными типами клеток, составляющими сердечнососудистую систему,
регулирует почечный и кардиоваскулярный гомеостаз [10,19,20,21,22].
В физиологических условиях NO постоянно вовлечен в адаптацию сосудистой
системы к повышенным метаболическим потребностям, физическим нагрузкам [6]. При
заболеваниях избыток NO отвечает за увеличение периферической вазодилатации при
вазоплегическом шоке, а недостаток NO может приводить к тяжелым заболеваниям,
включая артериальную гипертонию, ишемическую болезнь сердца и атеросклероз
[9,10,23,24,25].
NO предотвращает адгезию и агрегацию тромбоцитов, адгезию моноцитов, влияет
на структуру сосуда, что защищает сосудистую стенку и предотвращает
ремоделирование сосудов при различных патологических состояниях [9,26,27,28].
Оксид азота образуется под действием фермента NOсинтазы (NOS) путем окисления
терминального атома азота гуанидина в Lаргинине под каталитическим влиянием Са/кальмодулиназависимой
изоформы фермента NOсинтазы [29]. NOсинтаза существует в виде трех основных
изоформ, которые получили свое название по типу клеток, в которых они были
впервые обнаружены. Рти изоформы очищены, клонированы Рё охарактеризованы РЅР°
молекулярном уровне: нейрональная NOсинтаза (nNOS или NOS I), эндотелиальная
NOсинтаза (eNOS или NOS III) и NOсинтаза макрофагов или индуцибельная NOсинтаза
(iNOS или NOSII) [30]. Нейрональная и эндотелиальная NO синтазы являются
ферментами со стабильной активностью (т.е. стационарными, конститутивными), в то
время как активность макрофагальной или индуцибельной NOсинтазы в большей
степени регулируется цитокинами. Рндотелиальная NOсинтаза стабильно
экспрессируется в эндотелиальных клетках, помимо этого, она была обнаружена в
клетках эпителия почечных канальцев, в пирамидных клетках гиппокампа и в других
клетках [31,32,33].
Основная мишень NO в сосудистой системе гем растворимой гуанилатциклазы.
Активируя гуанилатциклазу, NO увеличивает образование цГМФ в гладкомышечных
клетках, тромбоцитах. цГМФ является главным внутриклеточным мессенджером в
сердечнососудистой системе и обусловливает расслабление сосудов, торможение
активности тромбоцитов и макрофагов [34,35].
Рндотелиальная дисфункция Рё артериальная гипертония
При артериальной гипертонии у человека была доказана эндотелиальная
дисфункция для периферической, коронарной микро и макроциркуляции и почечного
кровотока [51,52,53,54,55]. Хроническое ингибирование NO синтазы в эксперименте
быстро приводит ко всем органическим последствиям тяжелой и продолжительной
артериальной гипертензии, включая атеросклероз и сосудистые органные поражения
[37]. Рти экспериментальные данные подтверждают вовлечение NO РІ регуляцию РђР”,
следовательно его недостаток может приводить к гипертензии. Специфическая
инактивация гена эндотелиальной NOсинтазы сопровождается увеличением среднего АД
примерно на 1520 мм рт.ст. [38]. Доказано, что пациенты, страдающие гипертонией,
имеют меньший вазодилатирующий ответ на интраартериальное введение ацетилхолина
по сравнению с контрольной нормотензивной группой [39]. Установлено наличие
поражения эндотелийзависимой вазодилатации при эссенциальной гипертонии, которая,
повидимому, обусловлена нарушением синтеза и освобождением NO [40]. Есть данные
о связи повреждений системы LаргининNO с увеличением вазоконстрикторных
простагландинов. Доказано, что увеличение вазоконстрикторных простагландинов и
свободных радикалов вызывает уменьшение активности NO. Однако еще остается
множество вопросов о роли NO, механизмах его влияния на формирование и течение
артериальной гипертонии [9,10,44,71].
Ркспериментальные данные:
при спонтанной АГ крыс (модель, наиболее близкая к эссенциальной АГ человека)
продукция NO повышается, но недостаточно, возможно, изза усиления его
инактивации, повышенного освобождения вазоконстрикторных простагландинов или
благодаря таким анатомическим изменениям, как утолщение интимы, которое
ингибирует действие NO на сосудистую стенку [9,10,37, 41,42,43].
на модели АГ у сольчувствительных крыс, получающих высокосолевой корм, не
выявлено повышения вазоконстрикторных простаноидов, что доказывает уменьшение
продукции NO [9,10,71].
Клинические данные:
при эссенциальной АГ эндотелиальная дисфункция вызвана одновременным
повреждением в системе LаргининNO и продукцией констрикторных простагландинов,
причем нарушение продукции NO первично, а увеличение вазоконстрикторов связано с
возрастом [9,10].
главным механизмом, приводящим к эндотелиальной дисфункции при АГ, является
продукция циклогеназозависимых простагландинов и свободных радикалов кислорода,
которые вызывают снижение активности NO [9,10,44].
Однако изменения эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса у больных
артериальной гипертонией далеко не однозначны. Существуют различные точки зрения
на вопрос первичности эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертонии
[45,46]. По данным некоторых авторов, наблюдаемая при АГ дисфункция эндотелия
является, скорее, следствием заболевания, чем его причиной, представляя
преждевременное старение кровеносных сосудов изза хронического воздействия
высокого АД [37,41,43,47].
Другие исследователи считают, что нарушение эндотелийзависимой вазодилатации
при АГ является первичным феноменом, так как, вопервых, обнаруживается у
потомков пациентов с эссенциальной гипертонией без повышенного артериального
давления, вовторых, отсутствует четкая корреляция с величиной АД, в третьих, не
нормализуется при снижении [48,49,50].
NO и сосудистое ремоделирование
Рндотелий освобождает вещества, которые поддерживают баланс между
ингибированием и стимуляцией факторов роста. NO относится к факторам,
ингибирующим рост. Дисфункция эндотелия с дефицитом NO, повышением экспрессии
факторов роста, локальных вазоактивных веществ, протеинов и протеиназ матрикса
может привести к сосудистому ремоделированию, повреждению структуры сосуда
[9,10].
Гипертензивные сосуды имеют утолщение средней оболочки, уменьшение просвета и
увеличение внеклеточного матрикса. Увеличение массы гладкомышечных клеток
повышает степень вазоконстрикции в ответ на нейрогормоны, приводит к повышению
периферического сосудистого сопротивления и таким образом способствует
стабилизации и усугублению артериальной гипертонии [56].
В крупных артериях
гипертрофия клеток и изменение внеклеточного матрикса уменьшают податливость и
эластичность сосудистой стенки. Утолщение сосудистой стенки, лейкоцитарное
пропитывание предрасполагает сосуды к развитию и прогрессированию атеросклероза
[56].
Р
Источник
1. Петрищев Н.Н., Т.Власов Т.Д. Физиология и патофизиология эндотелия. Петрищев Н.Н., ред. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. Изд.-во СПбГМУ.2003;4−37.
2.
3. Endemann D.H, Schiffrin E.L. Endothelial Dysfunction J Am Soc Nephrol 2004;15:1983−1992.
4.
5. Цатурян В. В. Дисфункция эндотелия и ее взаимосвязь с другими факторами риска сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом типа 2. Автореф. на соиск. дис. к. м. н. СПб;2004:24.
6.
7. Семидоцкая Ж.Д. Эндотелиальная дисфункция у пациентов с хроническим гломерулонефритом. Актуальные проблемы экстракорпорального очищения крови, нефрологии и гемафереза. Сб. мат. Первого объединенного конгресса. М;2002:37.
8.
9. Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Эндотелиальная дисфункция и сердечная недостаточность: патогенетическая связь и возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Consilium medicum. Сердечная недостаточность. 2001;3(2):61−63.
10.
11. Vanhoutte P.M. Other endothelium-deriveet vasoactive factors. Circulation 1993:87[Suppl V]:9−17.
12.
13. Kupprion C, Matamed K, Sage EH: SPARC (BM- 40, osteonectin) inhibits the mitogenic effect of vascular endothelial growth factor on microvascular endothelial cells. J Biol Chem 1998;273:29635−29640.
14.
15. Goonasekera C.D., Dillon M.J. Vascular endothelium and nitric oxide in childhood hypertension. Pediatr Nephrol 1998;12(8):676−689.
16.
17. Ferrara N: Role of vascular endothelial growth factor in the regulation of angiogenesis. Kidney Int 1999;56:794−814.
18.
19. Kim Y-G, Suga S, Kang D-H, Jefferson JA, Mazzali M, Gordon KL et al. Vascular endothelial growth factor accelerates renal recovery in experimental thrombotic microangiopathy. Kidney Int 2000;58:2390−2399.
20.
21. Thrombospondins. Curr Opin Cell Biol 1991;3:792−799
22.
23. Yevdokimova N, Wahab NA, Mason R: Thrombospondin 1 is the key activator of TGF-|31 in human mesangial cells exposed to high glucose. J Am Soc Nephrol 2001;12:703−712.
24.
25. Border WA, Noble NA: Transforming growth factor-beta in tissue fibrosis. N Engl J Med 1994:1286−1292.
26.
27. Shankland SJ, Wolf G: Cell cycle regulatory proteins in renal disease: Role in hypertrophy, proliferation, and apoptosis. Am J Physiol Renal Physiol 2000;278:F515−F529.
28.
29. Pepin C.J. Clinical implications of endothelial dysfunction. Clin Cardiol 1998;21(11):795−799.
30.
31. Halcox J.P., Shenke W.H. Zalos G. et al. Prognostic value of coronary vascular endothelial dysfunction. Circulation 2002;106(6):653−658.
32.
33. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия — причина или следствие метаболического синдрома? Рус. мед. журн. 2001;9(2):88.
34.
35. Шишкин А.Н. Современная стратегия терапии эндотелиальной дисфункции с позиций доказательной медицины. Врачебные ведомости. 2008;3(45): 6−19.
36.
37. Ferro C. J., Webb D. J. Endothelial dysfunction and hypertension. Drugs 1997;53(Suppl. 1):30−41.
38.
39. Bilsel A. S., Moini H., Tetik E., et al. 17Beta-estradiol modulates endothelin-1 expression and release in human endothelial cells, Cardiovasc Res 2000;46(3):579−84.
40.
41. Caulin-Glaser T. Primary Prevention of Hypertension in Women. J Clin Hypertens 2000;2(3):204−214.
42.
43. August P., Oparil S. Hypertension in Women. J Clin End Met 1999;84(6):1862−1866.
44.
45. Cai H., Harrison D.G. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: The role of oxidant stress. Circ Res 2000;87(10):840−844.
46.
47. Kang DH, Anderson S, Kim YG, Mazzali M, Suga S, Jefferson JA et al. Impaired angiogenesis in the aging kidney: Potential role of VEGF and TSP-1 in renal disease. Am J Kid Disll 2001;37:601−611.
48.
49. Giannattasio C, Mangoni AA, Failla M, Carugo S, Stella ML, Stefanoni P et al. Impaired radial artery compliance in normotensive subject with familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 1996;124 (2):249−260.
50.
51. Petersen KF, Dufour S, Befroy D, Garcia R, Shulman GI. Impaired mitochondrial activity in the insulin-resistant offspring of patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2004;350:664-71.
52.
53. Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение. Кардиология. 1998;(9):68−80.
54.
55. Иванова О.В., Балахонова Т.В., Соболева Г.Н., Атьков О.Ю., Карпов Ю.А. Состояние эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии у больных гипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения. Кардиология. 1997;7:41−46.
56.
57. Некрутенко Л.А., Агафонов А.В., Лыкова Д.А. Дисфункция эндотелия и возможности ее коррекции индапамидом-ретард у больных артериальной гипертензией пожилого возраста. Consilium medicum.Артериальная гипертензия. 2004;1(10):21−23.
58.
59. Mattei P., Virdis A., Ghiadoni L., Taddei S., Salvetti A.(1997) Endothelial function in hypertension. J Nephrol 1997;10(4):192−197.
60.
61. Шишкин А.Н. Дисфункция эндотелия и микроальбуминурия. Клиническое значение и терапевтические подходы. Передовые медицинские технологии практическому здравоохранению. Материалы научно-практической конференции, посвященной 50-летнему юбилею ГБ №20. 2008:193-199.
62.
63. Bakris GL. Microalbuminuria: what is it? Clin Hypertens 2001;3:99−102.
64.
65. Stern M, Williams K, Gonzalez-Villalpando C et al. Does the metabolic syndrome improve identification of individuals at risk of type 2 diabetes and/or cardiovascular disease? Diabetes Care 2004;27(11):2676−81.
66.
67. Ibsen H., Olsen M.N., Wachtell K. Reduction in albuminuria translates to reduction in cardiovascular events in hypertensivive patients: Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension Study. Hypertension 2005;45:198−202.
68.
69. Ваулин Н.А. Антиатеросклеротические эффекты статинов: обзор клинических исследований. Фарматека 2004;6:56−61.
Источник
