Эндотелиальная дисфункция артериальная гипертония

Д.В. Небиеридзе
Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины МЗ РФ, Москва

Последние годы внимание исследователей привлекает изучение роли сосудистого эндотелия в генезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Нарушение эндотелиальной функции – дисфункция эндотелия (ДЭ) рассматривается в настоящее время в качестве раннего маркера развития и прогрессирования атеросклероза у лиц с АГ [1].
Согласно современным представлениям, эндотелий представляет собой монослой клеток, выстилающий внутреннюю поверхность сосудов, который является аутокринным, паракринным и эндокринным органом с многочисленными регуляторными функциями. Эндотелий участвует в регуляции сосудистого тонуса, гемостаза, иммунного ответа, миграции клеток крови в сосудистую стенку, синтеза факторов воспаления и их ингибиторов, осуществляет барьерные функции [2, 3].
Cреди биологически активных веществ, вырабатываемых эндотелием, важнейшим является оксид азота – NO. Открытие ключевой роли NO в генезе ССЗ было удостоено Нобелевской премии в 1998 г. Сегодня это самая изучаемая молекула, вовлеченная в патогенез АГ и ССЗ.
Впервые в 1980 г. было показано, что только при наличии эндотелиальных клеток увеличение дозы ацетилхолина вызывало релаксацию сосуда, подвергшегося предварительной констрикции под влиянием норадреналина [4]. При отсутствии эндотелиальных клеток в ответ на ацетилхолин наблюдалась либо вазоконстрикция, либо отсутствие релаксации. Это привело к открытию эндотелийрелаксирующего фактора, который позднее был идентифицирован как оксид азота – NO [5] . Впоследствии было установлено, что в нормальных физиологических условиях NO служит не только мощным вазодилататором, но и тормозит процессы ремоделирования сосудистой стенки, предотвращает адгезию и агрегацию тромбоцитов, адгезию моноцитов, защищая, таким образом, сосудистую стенку от патологической перестройки с последующим развитием атеросклероза и атеротромбоза [6]. Таким образом, в нормальных физиологических условиях NO является антиатерогенным фактором. NO образуется из аминокислоты L-аргинина под действием фермента NO-синтазы. Непосредственно в эндотелии NO образуется из эндотелиальной NO-синтазы – еNOS. При различных ССЗ способность эндотелиальных клеток высвобождать релаксирующие факторы, в том числе и NO, снижается. Снижение синтеза NO связано с различными причинами: нарушением экспрессии и транскрипции NO-синтазы, ускоренным метаболизмом NO, снижением доступности запасов L-аргинина, предшественника NO, или комбинацией этих факторов. Одновременно увеличивается образование сосудосуживающих факторов и формируется ДЭ. При дефиците NO происходит не только ослабление вазодилатации, но и запускаются процессы ремоделирования сосудистой стенки, адгезии и агрегации тромбоцитов и моноцитов, т. е. инициируются процессы атеросклероза и атеротромбоза. Таким образом, дефицит NO становится проатерогенным фактором. К дефициту NO могут привести известные факторы риска атеросклероза: АГ [7], гиперхолестеринемия [8], сахарный диабет [9], курение [10]. Согласно теории Dzаu и Gibbons, все перечисленные факторы ведут к повреждению эндотелия сосудов, к хроническому дефициту NO и, как следствие, запуску целого каскада явлений, ведущих к атеросклерозу, атеротромбозу и возникающим на их основе осложнениям (рис. 1). ДЭ рассматривается в качестве универсального механизма реализации атерогенного влияния различных факторов риска атеросклероза [11].
Дисфункция эндотелия при АГ носит генерализованный характер. Показано, что у больных АГ существенно снижена продукция NO. Однако уменьшение высвобождения NO не единственный путь, с помощью которого дисфункция эндотелия участвует в формировании этой патологии. ДЭ при АГ может развиться и вследствие повышенной деградации NO при нормальной его выработке в эндотелиоцитах [12], а также в связи с первичным дефектом L-аргининового пути синтеза NO [13].
Существует множество подтверждений того, что дисфункция эндотелия играет важную роль в развитии осложнений АГ. Так, показано, что дисфункция эндотелия может способствовать развитию атеросклероза путем повышения агрегационных способностей моноцитов и тромбоцитов, модуляции гиперкоагуляции и нарушения окисления липопротеидов низкой плотности [14]. В уникальном исследовании, проведенном в Германии, было установлено, что ДЭ коронарных сосудов, которая оценивалась на основании прямого ацетилхолинового теста, являлась предиктором прогрессирования заболевания и развития осложнений у 147 пациентов с ИБС. При этом прогностическая значимость ДЭ коронарных сосудов не зависела от традиционных факторов риска, в том числе АГ [15]. I.O. Haeffliger и соавт. представили доказательства участия дисфункции эндотелия в реализации офтальмологических сосудистых осложнений при АГ [16]. Обнаружена положительная корреляция между дисфункцией эндотелия и частотой выявления микроальбуминурии у больных АГ [17]. Таким образом, дисфункция эндотелия является фактором, ухудшающим прогноз и отягчающим течение АГ.
Возникает закономерный вопрос: если существует взаимосвязь между АГ и ДЭ, то означает ли это, что коррекция АГ автоматически приведет к улучшению эндотелиальной функции? Ряд авторов считает, что антигипертензивные препараты должны не только адекватно снижать артериальное давление, но и корригировать ДЭ [7]. Тем более что, как правило, врачи в реальной клинической практике поздно начинают контролировать АГ, когда она уже в течение длительного времени влияет на организм, когда механизм ДЭ уже запущен и, следовательно, процессы атеросклероза и атеротромбоза развиваются. Поэтому требуется коррекция не только гипертензии, но и эндотелиальной дисфункции. Фактически это означает, что снижение артериального давления без коррекции ДЭ не может считаться успешно решенной клинической задачей. Таким образом, коррекция ДЭ приобретает клиническое значение. Если препараты обладают не только антигипертензивным эффектом, но и корригируют ДЭ, восстанавливая NO, то, по логике вещей, они должны обладать дополнительным антиатерогенным действием и более эффективно предупреждать сердечно-сосудистые осложнения, чем средства, не обладающие такими свойствами.
На сегодняшний день существует два основных подхода к оценке эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса: инвазивный и неинвазивный. При инвазивном способе в коронарные сосуды вводится ацетилхолин, который вызывает эндотелийзависимое расширение сосудов, однако ангиографический способ оценки состояния эндотелия – дорогостоящий и не всегда доступный метод. Его нецелесообразно применять для мониторинга изменений функции эндотелия под влиянием проводимого лечения. Поэтому все большее распространение получают неинвазивные методы. В их основе лежит известный факт расширения артерий в ответ на увеличение кровотока, выявленный более 60 лет назад [18]. Впоследствии было доказано, что решающая роль в регуляции просвета сосуда в ответ на увеличение кровотока принадлежит эндотелию и зависит от выработки им оксида азота [19, 20].
При неинвазивном методе вазомоторная функция эндотелия коронарных артерий оценивается по состоянию плечевой и/или поверхностной бедренной артерии, инфузия вазоактивных субстанций для индуцирования эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) заменяется стимуляторами реактивной гиперемии, а нитроглицерин назначается сублингвально вместо его внутриартериального введения с целью моделирования эндотелийнезависимой вазодилатации (ЭНЗВД). Эти методы относительно просты и не представляют значительного риска или дискомфорта для человека.
Celermajer и соавт. [21] была предложена неинвазивная модификация метода с использованием потокзависимой вазодилатации в условиях реактивной гиперемии плечевой или бедренной артерий, а при изучении ЭНЗВД – сублингвальный прием нитроглицерина. Метод основан на способности эндотелия высвобождать NO в условиях реактивной гиперемии. В своих исследованиях они измеряли диаметр плечевой и бедренной артерий в процессе реактивной гиперемии (до и после артериальной окклюзии) и после сублингвального приема нитроглицерина. Обе процедуры вызывали дилатацию, однако первая из них была обусловлена эндотелийзависимым релаксирующим фактором, т. е. являлась эндотелийзависимой вазодилатацией, в то время как последняя была вызвана непосредственным влиянием препарата на гладкие мышцы сосудов, т. е. являлась эндотелийнезависимой. Дилатацию оценивали по изменению диаметра артерий с помощью ультразвука высокого разрешения. Данный метод через механическую стимуляцию эндотелия периферическим кровотоком дает возможность неинвазивной оценки ЭЗВД.
Реактивная гиперемия моделируется манжеточной окклюзией плечевой артерии на 4-5 минут. Оценка вазодилатации проводится ультразвуковым сосудистым датчиком высокого разрешения (7 МГц) по изменению диаметра сосуда. В норме плечевая артерия расширяется на 0,2-0,5 мм. По оценкам экспертов, средняя ошибка метода составила 0,04 мм, а максимальная ошибка не превышала 0,1 мм. Эти данные послужили основанием для более широкого внедрения метода.
Показано, что прирост диаметра плечевой артерии на 4-8 % существенно превышает фоновую вариабельность показателя. В клинических исследованиях на больших когортах больных увеличение диаметра артерии на 2 % в результате лечения является достаточным, чтобы судить об улучшении эндотелиальной функции.
Ультразвуковое исследование кровотока в предплечье проводится одним квалифицированным специалистом, который не вовлечен в исследование. Обсчет проводится по трем последовательным циклам ЭКГ, начиная с зубца Т ЭКГ. ЭЗВД рассчитывается исходя из диаметра сосуда по формуле: [диаметр при реактивной гиперемии — диаметр исходный] / диаметр исходный і 100 %.
Вариабельность результатов составляет не более 1 %. Метод весьма полезен для оценки ранних изменений нарушения тонуса артерий и их обратимости, особенно в группах с факторами риска, и нашел широкое применение как за рубежом, так и в России .
Кроме этого, для оценки состояния эндотелия используют различные биохимические маркеры. Прежде всего это измерение уровня стабильных метаболитов NO (нитратов и нитритов) в сыворотке крови или моче. Однако изучение только метаболитов NO в плазме или моче не позволяет получать полную информацию о состоянии нитратпродуцирующих систем. Способность эндотелия продуцировать оксид азота является важнейшим показателем его функциональной активности, которая, в свою очередь, во многом определяется уровнем экспрессии и активностью фермента eNOS. Поскольку возможность прямых измерений активности и экспрессии eNOS у человека в условиях in vivo отсутствует, основные результаты по анализу этих параметров и влиянию на них различных факторов были получены на лабораторных животных и клеточных культурах.
В качестве потенциальных маркеров дисфункции эндотелия рассматривается ряд других субстанций, продукция которых может отражать состояние эндотелия: тканевой активатор плазминогена и его ингибитор, тромбомодулин, фактор Виллебрандта [22].
Основным недостаком изучения состояния эндотелия является отсутствие четких диагностических критериев (биохимических, инструментальных). В опубликованной в начале 2005 г. обзорной статье, посвященной дисфункции эндотелия, Deanfield J с соавт., анализируя состояние проблемы, приходят к заключению, что пока отсутствуют оптимальная методология изучения различных аспектов ДЭ, в том числе и диагностические критерии [23].

Возможности коррекции ДЭ
На сегодняшний день существует множество данных, свидетельствующих об улучшении функции эндотелия на фоне применения различных классов антигипертензивных препаратов. При этом механизм их влияния на эндотелий различен.
Исследования по изучению влияния b-блокаторов на эндотелиальную функцию связано прежде всего с новым суперселективным b-блокатором небивололом, обладающим вазодилятирующим эффектом за счет увеличения синтеза NO и стимуляции активности NO-синтазы [24].
Нами проведено собственное исследование по изучению антигипертензивной эффективности небиволола (Небилет®, Берлин-Хеми) и его влияния на эндотелиальную функцию. Оценка проводилась на основании изучения ЭЗВД и биохимических маркеров: активности eNOS в культуре клеток и уровня стабильных метаболитов NO в сыворотке крови. В открытом сравнительном перекрестном рандомизированном исследовании указанные эффекты Небилета® сравнивались с одним из наиболее изученных и широко применяемых b-блокаторов – метопрололом. В исследование было включено 30 мужчин 35-65 лет с АГ I-II степени, отобранных из случайной выборки неорганизованной популяции. Они попеременно в течение 12 недель получали то Небилет® (5 мг/сут), то метопролол (50-150 мг/сут).
В ходе исследования было выявлено, что как Небилет®, так и метопролол достоверно снижали уровень как систолического, так и диастолического артериального давления (рис. 2). Вместе с тем терапия Небилетом® в отличие от лечения метопрололом привела к улучшению эндотелиальной функции. Анализ динамики ЭЗВД показал, что на фоне терапии Небилетом® этот показатель достоверно увеличился с 10,2 до 16,5 % (р Таким образом, при равной антигипертензивной эффективности лишь Небилет® приводил к улучшению эндотелиальной функции – достоверно повышал активность eNOS, уровень стабильных метаболитов NO и увеличивал ЭЗВД. Указанные качества Небилета® позволяют широко использовать его в клинической практике. Так, например, при АГ с сопутствующими факторами риска (которые довольно часто встречаются при АГ) из b-блокаторов предпочтение должно быть отдано Небилету®, поскольку и курение, и дислипидемия, и сахарный диабет вызывают ДЭ. С улучшением эндотелиальной функции связаны и другие благоприятные эффекты Небилета®, установленные в двух российских исследованиях. В одном из них было показано, что применение Небилета® у больных с метаболическим синдромом вызывает благоприятные сдвигии в показателях углеводного обмена [25]. По мнению авторов, это может быть связано со снижением инсулинорезистентности на фоне применения Небилета®. С учетом благоприятного метаболического профиля Небилет® можно достаточно широко применять у больных с сочетанием АГ и метаболических нарушений и сахарным диабетом. В другом исследовании Небилет® оказывал антипротеинурический эффект у больных сахарным диабетом 1 типа с нефропатией [26]. Параллельно у этих больных происходило улучшение эндотелиальной функции. Таким образом, можно рассчитывать на замедление прогрессирования нефропатии у больных сахарным диабетом при применении Небилета®. Дополнительный вазодилатирующий эффект Небилета® за счет увеличения продукции NO позволяет применять этот препарат при АГ с сопутствующим периферическим атеросклерозом (например, при перемежающейся хромоте). Препарат очень удобен для применения: не требует титрования дозы (стандартная эффективная доза – 5 мг) и в отличие от других b-блокаторов практически не имеет феномена отмены.
Безусловно, антигипертензивные препараты, обладающие способностью улучшения эндотелиальной функции, обеспечивают целый ряд положительных клинических эффектов. Вместе с тем в настоящее время отсутствует доказательная база, свидетельствующая о том, что коррекция ДЭ приведет к дополнительному снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Литература:
1. Schiffrin E.L., Hayoz D. Angiotension II Receptor antagonists. Edited by Murray Epstein and Hans R. Brunner. Hanley Belfus, INC Philadelphia. 2001:279-289.
2. Малая Л.Т., Корж А.Н., Балковая Л.Б. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы. Харьков, Издательство «ТОРСИНГ», 2000. С. 10-20.
3. Vane J.R., Anggard E.E., Botting R.M. Regulatory functions of the vascular endothelium. New England J of Medicine. 1990;323:27-36.
4. Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature. 1980; 288: 373-6.
5. Palmer R.M., Ferrige A.G., Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor. Nature 1987;327: 524-6.
6. Ignarro L.J. Wei Lun Visiting Professorial Lecture: Nitric oxide in the regulation of vascular function: an historical overview. J Card Surg. 2002 Jul-Aug;17(4):301-6.7. Taddei S., Virdis A., Chiadoni L., Salvetti A. The pivotal role of endotelium in hypertension. Medicographia. Issue 59. 1999. Vol 21., No.1:22-29.
8. Stroes E.S., Koomans Н.А., de Bmin T.W., Rabelink Т.J. Vascular function in the forearm of hypercholesterolaemic patients off and оn lipid-lowering medication. Lancet. 1995; 346: 467-471.
9. Johnstone М.Т., Creager S.L., Scales K.M. et al. Impaired endothelium-dependent vasodilation in patients with insulindependent diabetes mellitus. Circulation. 1993; 88: 2510-2516.
10. Zeiher А.M., Schachinger V., Мinnenf. Long-term cigarette smoking impairs endothelium independent coronary arterial vasodilator function. Circulation. 1995: 92: 1094-1100.
11. Dzau V.J., Gibbons G.H. Endothelium and growth factors in vascular remodelling of hypertension. Hypertension. 1991: 18 suppl. III: III-115-III-121.
12. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L., Salvetti A. The role of endothelium in human hypertension. Curr. Opin. Nephrol.Hypertension. 1998; 7(2): 203-209.
13. Mattel P., Virdis A., Ghiadoni L., Taddei S., Salvetti A. Endothelial function in hypertension. J. Nephrol. 1997; 10(4): 192-197.
14. Vogel R.A. Coronary risk factors, endothelial function, and atherosclerosis: a review. Clin. Cardiol. 1997; 20(5):426-432.
15. Volker Schachinger M.D.; Martina B. Britten; Andreas M. Zeither. Prognostic impact of coronary Vasodilator Dysfunction on Adverse Long-Term Outcome of Coronary Heart Disease. Circulation. 2000; 101: 1899-1906.
16. Haeffliger I.O., Meyer P., Flammer J., Luscher T.F. The vascular endothelium as a regulator of the ocular circulation: a new concept in ophthalmology? Surv. Ophthalmol. 1994; 39(2): 123-132.
17. Stehouwer C.D., Jager A., Donker A.J. Microalbuminuria in essential hypertension: of limited value as an indicator of patients with a high risk for complications. Ned. Tijdschr. Geneeskd. 1997; 141(34): 1649-1653.
18. Schretzenmayr A. Uber kreislaufregulatorische vorgange an den groben arterien bei muskelarbeit. Pflugers. Arch. Ges.Physiol. 1933; 232:743-8.
19. Pohl U., Holtz J., Busse R. et al. Crucial role of endothelium in the vasodilator response to increased flow in vivo. Hypertension 1986; 8 (1): 37-44.
20. Cooke J.P., Rossitch E., Andon N. et al. Flow activates endothelial potassium channel to release endogenous nitrovasodilator. Clin. Invest. 1991; 88:1663-71.
21. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non – invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet. 1992; 340: 1111-1115.
22. Blann A.D., Tarberner D.A. A reliable marker of endothelial cell dysfunction: does it exist? Brit. J. Haematol. 1995; 90: 244-8.
23. Deanfield J., Donald A., Ferri C., Giannattasio C. et al. Endothelial function and dysfunction. Part I: Methodological issues foe assessment in the different vascular beds: A statement by the Working group on Endothelin and Endothelial Factors of the European Society of Hypertension. J.Hypertes. 2005 Jan; 23 (1): 7-17.
24. Zanchetti A. Clinical pharmacodynamics of nebivolol: new evidence of nitric oxide-mediated vasodilating activity and peculiar hemodynamic properties in hypertensive patients. Blood pressure Suppl.2004 Oct; 1:17-32.
25. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. ИД «Медиа Медика», 2004.
26. Ярик-Мартынова И.Р., Шестакова М.В., Александров А.А., Ахматова Ф.Д. Влияние b-блокатора небиволола на тонус симпатической нервной системы и микроальбуминурию у больных сахарным диабетом 1 типа. Тезисы докладов 3 Российского Диабетологического Конгресса. Москва, 2004.