Гипертония симпатическая нервная система

В последние годы во всем мире растет частота случаев развития почечной недостаточности, в качестве основных причин которой выступают диабетическая нефропатия, артериальная гипертония (АГ) и хронический гломерулонефрит. К сожалению, хроническая почечная недостаточность (ХПН) является неизбежно прогрессирующим состоянием. Перед нефрологами, эндокринологами, кардиологами и терапевтами стоит важная задача – отдалить наступление терминальной стадии ХПН, требующей проведения гемодиализа. До недавнего времени считалось, что успеха можно добиться, воздействуя на ренин–ангиотензиновую систему. Однако на сегодняшний день получены многочисленные доказательства того, что в патогенезе ХПН не менее важную роль играет активация симпатической нервной системы [1]. Установлено, что повышенная симпатическая активность, регистрируемая уже на стадии функциональных нарушений и не зависящая от типа поражения почек, способствует развитию нефропатии двумя путями: вследствие усиления пролиферативных процессов и повышения артериального давления (АД).

В основу гипотезы, объясняющей повышение симпатической активности при заболеваниях почек, легли результаты экспериментальных исследований Campese et al. [2,3]. Спустя неделю после субтотальной нефрэктомии у крыс (экспериментальная модель ХПН) стойко повышалось АД. Давление удавалось значительно снизить при ризотомии (перерезке чувствительных корешков спинномозговых нервов) либо при двусторонней нефрэктомии. Можно предположить, что в ответ на возбуждение баро– и хеморецепторов поврежденной почки афферентный сигнал передается в центры гипоталамуса, регулирующие АД. Это, в свою очередь, вызывает повышение эфферентной симпатической активности (рис. 1).

Рис. 1. Симпатическая активность при хронической почечной недостаточности и ее подавление препаратами-симпатолитиками

В иннервируемых симпатическими нервами органах и тканях, включая почки, наряду с норадреналином действуют его котрансмиттеры – АТФ и нейропептид Y. Все три вещества вызывают вазоконстрикцию, активируя специфические мембранные рецепторы гладких миоцитов сосудов. Кроме того, стимуляция b–адренорецепторов индуцирует пролиферативные процессы в почечной ткани, а АТФ оказывает митогенное действие на миоциты сосудов и эпителиоциты клубочков почек.

Закономерно возникает вопрос, может ли медикаментозное подавление симпатической активности при ХПН оказать комплексный благоприятный эффект – как за счет предупреждения прогрессирования нефропатии, так и за счет нормализации АД?

Проведенные Amman et al. [4] эксперименты показали, что симпатолитик центрального действия, селективный агонист имидазолиновых рецепторов моксонидин в малых дозах значительно замедляет развитие гломерулосклероза и поражения почечных сосудов. Иными словами, антигипертензивный эффект является для этого препарата основным, но не единственным.

Безусловно, клиницистов в первую очередь интересует возможность предотвратить с помощью моксонидина обусловленное гиперактивностью симпатической нервной системы прогрессирование поражения почек у человека.

В последнее время в развитых странах основной причиной развития ХПН становится диабетическая нефропатия. Инсулинотерапия продлевает жизнь больных диабетом, но, к сожалению, не предотвращает полностью развитие поздних осложнений этого заболевания. Согласно эпидемиологическим данным, нефропатия отмечается более чем у 30% больных инсулинозависимым диабетом, приводя в итоге к терминальной почечной недостаточности.

Первым проявлением диабетической нефропатии является микроальбуминурия – экскреция белка с мочой в количестве 30–300 мг/сут или 20–200 мкг/мин. Поскольку микроальбуминурия, как правило, сопровождается повышением АД, жесткий контроль давления на начальной стадии нефропатии играет важную роль в предупреждении дальнейшего прогрессирования поражения почек. Препаратами выбора при лечении гипертонии у диабетиков принято считать ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II. Согласно последним клиническим рекомендациям больным диабетом при наличии микроальбуминурии следует принимать антигипертензивные препараты указанных групп, даже если у них нормальное давление. Однако и на этом фоне у значительной части пациентов нефропатия прогрессирует. Поэтому продолжается активный поиск новых лекарственных средств, более эффективно предотвращающих ухудшение состояния почек.

Одним из наиболее известных клинических исследований такого рода является рандомизированное перекрестное плацебо–контролируемое исследование, выполненное Strojek et al. [5]. В него вошли 15 больных с нормальным АД, которые длительное время страдали компенсированным инсулинозависимым диабетом, сопровождающимся микроальбуминурией (табл. 1). В течение 3 недель участники принимали моксонидин (0,2 мг 2 раза в день) либо плацебо. В конце каждой фазы исследования определяли показатель суточной экскреции альбумина (СЭА) по моче, собранной за ночь. Факторы, способные повлиять на величину СЭА (потребление белка и натрия с пищей, уровень гликемии), контролировались и поддерживались на постоянном уровне. По окончании каждой фазы среднесуточные показатели АД (табл. 2), а также скорость клубочковой фильтрации, оцениваемая по клиренсу креатинина, остались неизменными. В то же время после курса лечения моксонидином было отмечено значительное (p<0,006) снижение экскреции белка с мочой (медиана 29,0 мкг/мин) по сравнению с периодом приема плацебо (39,8 мкг/мин) (рис. 2).

Рис. 2. Влияние моксонидина на состояние эндотелия у больных сАГ и микроалъбуминурией. Скорость экскреции альбумина с мочой в конце периодов вмешательства (определяемая по моче, собранной за ночь). Индивидуальные данные представлены, как средние значения 3-х измерений: • — больные, получавшие сначала плацебо, затем моксонидин; • — больные, получавшие сначала моксонидин, затем плацебо. Очевидно, что эффект моксонидина проявляется независимо от последовательности приема препаратов.

Следует подчеркнуть, что в данном исследовании не ставилась цель добиться максимального снижения альбуминурии. Его задачей было доказать, что симпатолитик в малой дозе способен эффективно снизить альбуминурию. Полученные данные ясно указывают на возможность и перспективность нового подхода в лечении диабетической нефропатии – воздействия на симпатическую нервную систему

Среди причин ХПН на втором месте по распространенности стоит артериальная гипертония (АГ). В последние годы частота ХПН, как осложнения гипертонии возросла на 16–26%. Микроальбуминурия встречается приблизительно у каждого четвертого больного с АГ, даже при отсутствии сопутствующих нарушений углеводного обмена. Предполагается, что микроальбуминурия, независимый предиктор сердечно–сосудистых осложнений и общей смертности при АГ, является маркером системной дисфункции эндотелия. Последняя способствует отложению атерогенных частиц липопротеинов в артериальной стенке.

Прием большинства современных антигипертензивных средств (в первую очередь ингибиторов АПФ) уменьшает повышенную экскрецию альбумина с мочой, но не нормализует ее. Поскольку в настоящее время целями терапии АГ считаются не только снижение АД, но и коррекция таких прогностически значимых факторов, как микроальбуминурия, дислипидемия, инсулинорезистентность, эндотелиальная дисфункция, возникает потребность в препаратах, обладающих комплексным положительным действием. Весьма перспективен в данном отношении агонист имидазолиновых рецепторов I типа моксонидин (Физиотенз), антигипертензивный препарат центрального действия, благоприятно влияющий на углеводный обмен.

Было проведено исследование [6] по оценке влияния терапии моксонидином на экскрецию альбумина с мочой, а также на уровни таких маркеров эндотелиальной дисфункции, как тромбомодулин (ТМ) и ингибитор–1 тканевого активатора плазминогена (ИАП–1), при мягкой и умеренной АГ, сопровождающейся микроальбуминурией. В клиническое испытание вошли 58 пациентов (32 мужчины, 26 женщин) в возрасте 56,6±8,2 лет, с индексом массы тела (ИМТ) 23,8±3,1 кг/м2 и АД 152±15/98±5 мм рт.ст. Спустя 6 месяцев лечения моксонидином в суточной дозе 0,2–0,4 мг у всех участников нормализовалось АД (табл. 3). СЭА уменьшилась до 24,5±6,4 мкг/мин (при исходном уровне 32,3±7,2 мкг/мин; p<0,001). Концентрация ТМ снизилась с 51,0±9 до 44,0±7 нг/мл (p<0,01), а ИАП–1 – с 15,8±8 до 11,5±4,5 МЕ/мл (p<0,05) (рис. 3).

Рис. 3. Влияние моксонидина на состояние эндотелия у больных с АГ и микроальбуминурией.

Полученные результаты свидетельствуют о благоприятном действии моксонидина на функцию почек и функцию эндотелия у больных АГ, сопровождающейся микроальбуминурией.

Безусловно, необходимы новые контролируемые испытания, с участием большего числа пациентов и более длительным сроком наблюдения, чтобы утверждать: блокада симпатической нервной системы предотвращает развитие нефропатии различной этиологии. Тем не менее, уже получены доказательства эффективности лекарственных средств, подавляющих симпатическую активность – в частности, такого препарата, как Физиотенз.

Обзор подготовлен О.В. Вихиревой ГНИЦ профилактической медицины МЗ РФ, Москва

Литература:

1. Rump LC. The role of sympathetic nervous activity in chronic renal failure. J Clin Basic Cardiol 2001;4:179–81.

2. Campese VM, Kogosow E. Renal afferent denervation prevents hypertension in rats with chronic renal failure. Hypertension 1995;25:878–82.

3. Campese VM. Neurogenic factors and hypertension in renal disease. Kidney Int 2000;57 (Suppi 75):S2–S6.

4. Amman K, Rump LC, Simonavicience A, Oberhauser V, Wessels S, Orth SR, Gross ML, Koch A, Bielenberg GW, van Kats JP, Ehmke H, Mall G, Ritz E. Effects of low dose sympathetic inhibition on glomerulosclerosis and albuminuria in subtotally nephrectomised rats. J Am Soc Nephrol 2000;! 1:1469–78.

5. Strojek К, Greszczak W, Gorska J, Leschinger MI, Ritz E. Lowering of microalbuminuria in diabetic patients by a sympathoplegic agent: novel approach to prevent progression of diabetic nephropathy? J Am Soc Nephrol 2001;12:602–5.

Сосудодвигательный центр головного мозга (СДЦ) регулирует тонус сосудов, силу, частоту сердечных сокращений, объём циркулирующей крови, то есть артериальное давление. СДЦ состоит из нервных клеток (нейронов). Своё влияние на тонус сосудов, силу и частоту сердечных сокращений, объём циркулирующей крови нейроны СДЦ реализуют через нейроны симпатической и парасимпатической вегетативной нервной системы (ВНС) , которые непосредственно влияют на тонус сосудов, силу и частоту сердечных сокращений.

Нейроны состоят из тела и отростков. Отростки, по которым сигнал (нервный импульс) поступает к телу нейрона, называют дендриты . Отростки, по которым сигнал идёт от тела нейрона, называются аксонами . Нервный импульс нейроны передают друг другу или подконтрольным клеткам организма с помощью синапсов . Возбуждённый нейрон выделяет в синапс вещество – медиатор , которое вступает в соединение с рецептором (белком) на поверхности синапса контактного с ним нейрона или подконтрольных клеток организма. В результате этого соединения происходит возбуждение контактного с ним нейрона или определённые физиологические процессы в подконтрольных клетках.

Аксоны прессорных нейронов СДЦ связаны с дендритами преганглионарных нейронов симпатической ВНС (находятся в спинном мозге, в боковых рогах всех грудных и верхних поясничных сегментов серого вещества спинного мозга) и дорсальными двигательными ядрами блуждающих нервов (находятся в продолговатом мозге) парасимпатической ВНС. Аксоны преганглионарных нейронов симпатической ВНС выходят из спинного мозга через передние корешки спинного мозга, позвоночные отверстия в составе спинальных нервов и за пределами позвоночника образуют синаптическую связь с дендритами ганглионарных нейронов симпатической ВНС. Аксоны ганглионарных нейронов на периферии густо оплетают сосуды и сердце, заканчиваются многочисленными разветвлениями в различных органах и тканях организма.

Постганглионарные нейроны:

• шейных ганглиев иннервируют сосуды головы;
• нижнего шейного и верхних грудных ганглиев – сосуды верхних конечностей;
• грудных ганглиев – сосуды органов и тканей грудной клетки;
• чревного и брюшного ганглиев – сосуды органов и тканей брюшной полости;
• 10-12 грудных и 1-3 поясничных ганглиев – сосуды нижних конечностей.

Медиатор в симпатической ВНС – норадреналин. Рецепторы (белки), через которые норадреналин реализует своё действие на клетки организма, называются адренорецепторами. Адренорецепторы бывают двух типов альфа (α) и бета (β). При соединении норадреналина с α-адренорецепторами сосуды сужаются. При соединении норадреналина с β -адренорецепторами сосуды расширяются.

Норадреналин оказывает сосудосуживающее действие на большинство артериальных сосудов через соединение с α-адренорецепторами, но при этом оказывает сосудорасширяющее действие на сосуды сердца, мозга, почек, скелетных мышц в результате соединения с β-адренорецепторами.

В сердце присутствуют толь¬ко β-адренорецепторы и нет α-адренорецепторов. Норадреналин соединяется β-адренорецепторами. При этом усиливаются обменные процессы в сердечной мышце, что приводит к увеличению силы сердечных сокращений, к увеличению АД. При этом потребление кислорода клетками сердечной мышцы (кардиомиоцитами) увеличивается. Недостаток кислорода в кардиомиоцитах усиливает расщепление АТФ в них с образованием аденозина. Аденозин выделяется из кардиомиоцита и оказывает сосудорасширяющее действие на сердечные (коронарные) артерии. Это увеличивает кровоток и поступление кислорода в кардиомиоциты, предотвращая их кислородное голодание при увеличении силы сердечных сокращений.

Увеличение возбуждения прессорных нейронов СДЦ (увеличение импульсации от прессорных нейронов) уменьшает возбуждение двигательных ядер блуждающих нервов (уменьшает тонус парасимпатической вегетативной нервной системы) и возбуждает преганглионарные нейроны симпатической ВНС, которые через возбуждение ганглионарных нейронов оказывают сосудосуживающее действие, увеличивают силу и частоту сердечных сокращений. Уменьшение возбуждения двигательных ядер блуждающих нервов потенцирует увеличение силы и частоты сердечных сокращений. Всё это суммарно повышает АД. Таким образом, к повышению АД приводит увеличение тонуса симпатической ВНС и уменьшение тонуса парасимпатической ВНС.

Уменьшение возбуждения прессорных нейронов уменьшает возбуждение преганглионарных нейронов симпатической ВНС (уменьшение тонуса симпатической ВНС). Это приводит к уменьшению тонуса сосудов (сосуды расширяются), сила сердечных сокращений уменьшается. Уменьшение импульсации от прессорных нейронов к двигательным ядрам блуждающего нерва приводит их в состояние возбуждения, импульсация от них увеличивается (тонус парасимпатической ВНС увеличивается). Это приводит к уменьшению частоты сердечных сокращений и в меньшей степени – к уменьшению силы сердечных сокращений. Медиатор парасимпатической ВНС ацетилхолин оказывает сосудорасширяющее действие. Расширение сосудов, уменьшение силы и частоты сердечных сокращений приводит к уменьшению АД. Таким образом, увеличение тонуса парасимпатической ВНС и уменьшение тонуса симпатической ВНС приводит к понижению АД.

Аксоны ганглионарных симпатических волокон имеют разветвления также около клеток, которые называются трансдукторами. Эти клетки в ответ на повышение тонуса симпатической нервной системы (выделение норадреналина синапсами) функционируют как эндокринные органы – начинают синтезировать и выделять в кровь вещества, которые влияют на повышение АД. Трансдукторами являются:

1. Хромаффинные клетки мозгового слоя надпочечников.
2. Юкст-гломерулярные клетки почек.
3. Некоторые нейроны гипоталамуса.