Диуретики механизм действия при гипертонии
Диуретики представляют собой традиционную группу лекарственных средств, широко применяющуюся для лечения артериальной гипертензии(АГ). Наибольшей популярностью они пользуются в США и других англоязычных странах. Впечатляющие достижения в лечении АГ были продемонстрированы в крупных рандомизированных исследованиях, в которых диуретики являлись основой или существенным дополнением многолетней гипотензивной терапии. Отношение к диуретикам в настоящее время весьма неоднозначно. Многие специалисты продолжают считать их, наряду с бета-блокаторами, гипотензивными средствами первого ряда. Другие рассматривают диуретики как одну из равноценных групп гипотензивных средств. Третьи склонны считать их средствами вчерашнего дня. Наряду с несомненными достоинствами — выраженным гипотензивным эффектом, легкостью дозирования, низкой стоимостью, многие диуретики обладают и рядом недостатков, связанных с нарушением баланса электролитов, метаболизма липидов и углеводов и активацией САС.
Классификация
Известны три группы диуретиков, отличающихся по химической структуре и локализации действия в нефроне:
- тиазидные;
- петлевые;
- калийсберегающие диуретики.
Фармакологический эффект тиазидных и тиазидоподобных диуретиков реализуется на уровне дистальных канальцев, петлевых диуретиков — на уровне восходящей части петли Генле, калийсберегающих — в наиболее удаленных отделах дистальных канальцев.
Все диуретики, кроме спиронолактона, «работают» на поверхности, обращенной в просвет нефрона. Поскольку диуретики циркулируют в крови в связанном с белками виде, они не проходят через гломерулярный фильтр, а достигают мест своего действия путем активной секреции эпителием соответствующих отделов нефрона. Неспособность почечного эпителия к секреции той или иной группы диуретиков при некоторых патологических состояниях (например, при ацидозе) приобретает первостепенное значение и предопределяет их выбор.
Механизм действия
Антигипертензивный эффект диуретиков определяется натрийуретическим и собственно диуретическим действием. Данные группы диуретиков имеют различные показания к назначению. Средствами выбора при терапии неосложненной АГ являются диуретики тиазидного ряда. Петлевые мочегонные средства при гипертонии используют только у больных с сопутствующей хронической почечной недостаточностью(ХПН) или недостаточностью кровообращения. Калийсберегающие соединения самостоятельного значения не имеют и применяются только в сочетании с петлевыми или тиазидными диуретиками.
Механизм действия и профиль побочных эффектов тиазидных и петлевых диуретиков одинаковы и будут рассмотрены совместно. Антигипертензивный эффект диуретиков возникает в начале терапии, постепенно усиливается и достигает максимума через 24 нед систематического приема. В первые дни лечения снижение АД обусловлено уменьшением объема плазмы и сердечного выброса. Затем объем плазмы крови несколько возрастает (не достигая, однако, исходного уровня), практически нормализуется и сердечный выброс. Антигипертензивный эффект при этом усиливается, что связано с уменьшением ОПСС. Его причиной является, как полагают, снижение содержания натрия в стенке сосуда, из-за чего уменьшается ее реактивность в ответ на прессорные воздействия. Таким образом, диуретики можно отнести (конечно, весьма условно) к сосудорасширяющим со своеобразным механизмом действия. Непременным условием этой вазодилатации является стабильное поддержание несколько уменьшенного объема плазмы крови. Неизбежным следствием этого уменьшения является активация РААС и повышение тонуса САС. Активация этих нейрогуморальных прессорных механизмов ограничивает эффективность диуретиков и лежит в основе таких побочных эффектов, как гипокалиемия, гиперлипидемия, нарушение толерантности к углеводам.
Побочные эффекты
Побочные эффекты диуретиков весьма многочисленны и могут иметь важное клиническое значение. Общеизвестным побочным эффектом является гипокалиемия. Она обусловлена рефлекторной активацией РААС, а именно увеличением секреции альдостерона. Гипокалиемией считается уменьшение концентрации К+ в плазме крови менее 3,7 ммоль/л. Не исключено, однако, что и менее значительное снижение К+ потенциально неблагоприятно.
Симптомами гипокалиемии являются мышечная слабость, вплоть до парезов, полиурия, тонические судороги, а также аритмогенный эффект, сопряженный с риском внезапной смерти. Реальная возможность развития гипокалиемии существует у всех больных, принимающих диуретики, что вынуждает определять уровень К+ в крови до начала лечения диуретиками и периодически его контролировать. Одной из мер профилактики гипокалиемии при терапии диуретиками является ограничение потребления поваренной соли. Классической рекомендацией остается потребление продуктов, богатых калием. Сохраняет определенное значение и прием калия в капсулах. Одна из наилучших мер профилактики гипокалиемии состоит в применение минимальных эффективных доз диуретиков. Вероятность гипокалиемии и других побочных явлений диуретиков значительно уменьшаются при их сочетании с ингибиторами АПФ или с калийсберегающими препаратами.
Примерно у половины больных с гипокалиемией имеет место также и гипомагниемия (уровень магния менее 1,2 мэкв/л), способствующая возникновению аритмий. Важно отметить, что в ряде случаев гипокалиемию не удается устранить без коррекции дефицита магния. С этой целью назначают окись магния по 200—400 мг в день.
Диуретики индуцируют гиперурикемию за счет увеличения реабсорбции мочевой кислоты. Эта проблема весьма актуальна, поскольку и без назначения диуретиков уровень мочевой кислоты повышен примерно у 25 % больных. Назначение диуретиков больным с гиперурикемией нежелательно, а при подагре — противопоказано. Бессимптомное, умеренно выраженное повышение содержания мочевой кислоты не требует отмены диуретиков.
Терапия диуретиками может вызвать неблагоприятные изменения состава липидов: повышение уровня общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов. Содержание липопротеидов высокой плотности не изменяется. Механизм этого эффекта диуретиков неясен. Ряд исследователей полагает, что гиперлипидемический эффект диуретиков коррелирует с гипокалиемией и не развивается при ее эффективной профилактике.
Прием диуретиков приводит к повышению уровня глюкозы крови натощак и после сахарной нагрузки, а также к развитию резистентности к инсулину. Поэтому диуретики не назначают больным СД.
Постуральная гипотензия (резкое снижение АД при переходе из горизонтального положения в вертикальное) возникает у 5—10 % больных, принимающих диуретики, особенно в пожилом возрасте. Этот эффект обусловлен относительной гиповолемией и снижением сердечного выброса.
Тиазидные диуретики
К тиазидным диуретикам относят соединения, имеющие циклическую тиазидную группу. Не имеющие этой группы нетиазидные сульфаниламиды весьма близки к тиазидным диуретикам и будут рассмотрены сними совместно. Тиазидные диуретики стали применять в качестве гипотензивных средств в конце 50-х годов прошлого века. За этот период произошел радикальный пересмотр представлений об их эффективных дозировках. Так, если 30 лет назад оптимальной суточной дозой наиболее популярного тиазидного диуретика — гидрохлоротиазида считали 200 мг, то в настоящее время — 12,5—25 мг.
Кривая зависимости доза—эффект тиазидных диуретиков имеет пологий наклон — при увеличении дозы гипотензивное действие нарастает в минимальной степени, а риск побочных эффектов значительно увеличивается. Форсирование диуреза лишено смысла, поскольку для оптимального снижения АД важно обеспечить относительно небольшое, но стабильное уменьшение объема циркулирующей крови.
При лечении АГ широко используют комбинации тиазидных диуретиков с другими препаратами — (бета-блокаторами, ингибиторами АПФ, альфа-адреноблокаторами. В то же время, сочетание диуретиков с антагонистами кальция не очень эффективно, поскольку последние сами обладают некоторым натрийуретическим действием.
Основными причинами рефрактерности к тиазидным диуретикам являются чрезмерное потребление поваренной соли и ХПН. Образующиеся при почечной недостаточности в избыточном количестве кислые метаболиты (молочная и пировиноградная кислоты) конкурируют с тиазидными диуретиками, являющимися слабыми кислотами, за общие пути секреции в эпителии почечных канальцев.
На фармацевтическом рынке появился диуретик ксипамид (аквафор), структурно сходный с тиазидами. За рубежом аквафор хорошо изучен и в течение 25 лет применяется в клинической практике. Механизм действия аквафора состоит в подавлении реабсорбции натрия в начальном участке дистального канальца, однако, в отличие от тиазидов, точкой приложения аквафора является перитубулярная часть нефрона. Это свойство обеспечивает сохранение эффективности аквафора при почечной недостаточности, когда тиазидные диуретики не действуют. При приеме внутрь аквафор быстро всасывается, пик концентрации достигается через 1 ч, период полувыведения составляет 7—9 ч. Диуретический эффект аквафора достигает максимума между 3 и 6 ч, а натрийуретический эффект продолжается 12—24 ч. При лечении АГ препарат назначают по 5—10 мг один раз в сутки. Антигипертензивный эффект аквафора сохраняется у больных с сопутствующей недостаточностью кровообращения. При отечном синдроме доза аквафора может быть увеличена до 40 мг в сутки. Показано, что препарат эффективен у больных с хронической недостаточностью кровообращения, а также ХПН, рефрактерных к тиазидным и петлевым диуретикам.
Особое место среди препаратов данного ряда занимает тиазидоподобный диуретик индапамид (арифон). Благодаря наличию циклической индолиновой группы арифон снижает ОПСС в большей степени, чем другие диуретики. Гипотензивный эффект арифона наблюдается на фоне сравнительно слабого диуретического действия и минимального изменения баланса электролитов. Поэтому гемодинамические и метаболические побочные эффекты, свойственные тиазидным диуретикам и близким к ним сульфаниламидам, при терапии арифоном практически отсутствуют или выражены незначительно. Арифон не влияет на сердечный выброс, почечный кровоток и уровень гломерулярной фильтрации, не нарушает толерантность к углеводам и липидный состав крови. По эффективности арифон не уступает другим гипотензивным препаратам и его можно назначать широкому кругу больных, в том числе пациентам с сопутствующим СД и гиперлипопротеидемией. Арифон выгодно отличается от тиазидных диуретиков четко документированной способностью вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка. Период полувыведения арифона составляет около 14 ч, благодаря чему он обладает пролонгированным гипотензивным эффектом. Терапия арифоном обеспечивает контроль уровня АД в течение 24 ч, в том числе в ранние утренние часы. Арифон назначают в стандартной дозировке — по 2,5 мг (1 таблетка) один раз в день.
Петлевые диуретики
К петлевым диуретикам относят три препарата — фуросемид, этакриновая кислота и буметанид. Петлевые диуретики обладают мощным салуретическим эффектом, обусловленным блокадой Ма2+/К+/Сl- котранспортной системы в восходящей части петли Генле. Основным показанием к их назначению при АГ является сопутствующая почечная недостаточность, при которой тиазидные диуретики неэффективны. Назначение петлевых диуретиков больным с неосложненной АГ лишено смысла в связи с кратковременностью их действия и токсичностью. Все свойственные тиазидным диуретикам побочные эффекты присущи в не меньшей степени и петлевым диуретикам, которые обладают также и ототоксическим эффектом.
Наиболее популярный препарат из группы петлевых диуретиков — фуросемид обладает мощным, но кратковременным (4—6 ч) действием, поэтому его следует принимать два раза в день. При АГ с ХПН дозу фуросемида подбирают индивидуально, по правилу удвоения доз (40, 80, 160, 320 мг).
Калийсберегающие диуретики
Эту группу препаратов составляют спиронолактон (верошпирон), амилорид и триамтерен, имеющие при АГ сугубо вспомогательное значение. Триамтерен и амилорид являются прямыми ингибиторами секреции калия в дистальных канальцах и обладают весьма слабым диуретическим и гипотензивным эффектом. Их применяют в сочетании с тиазидными диуретиками для предупреждения гипокалиемии. Врачам хорошо знаком препарат триампур (сочетание 25 мг гипотиазида и 50 мг триамтерена). Менее известен препарат модуретик, содержащий 50 мг гипотиазида и 5 мг амилорида. Триамтерен и амилорид противопоказаны при ХПН из-за высокого риска развития гиперкалиемии. Известно, что совместный прием триамтерена и индометацина может вызвать обратимую острую почечную недостаточность. При терапии амилоридом изредка возникают такие побочные эффекты, как тошнота, флатуленция, кожная сыпь.
Механизм действия спиронолактона заключается в конкурентном антагонизме с альдостероном, структурным аналогом которого он является. В достаточно высоких дозах (по 100 мг в день) спиронолактон обладает выраженным диуретическим и гипотензивным эффектом. Однако самостоятельного значения при лечении АГ спиронолактон не имеет, поскольку его длительный прием часто сопровождается развитием гормональных побочных эффектов (гинекомастии у мужчин и аменореи у женщин). При приеме более низких доз (50 мг в день) частота побочных эффектов снижается, однако при этом существенно ослабевает и диуретический, и гипотензивный эффекты.
Какие диуретики в настоящее время применяются для лечения больных с гипертензией?
Основными препаратами этого класса при лечении АГ являются тиазиды и тиазидоподобные диуретики. К наиболее часто применяемым препаратам относятся гидрохлортиазид, хлорталидон и индапамид (Арифон-ретард).
Тиазидные диуретики могут применяться у широкого спектра больных, как с неосложненной, так и с осложненной АГ. Клинические ситуации, в которых применение диуретиков предпочтительнее:
- Сердечная недостаточность
- ИБС
- Сахарный диабет
- Систолическая гипертензия
- Профилактика повторных инсультов
- Постменопауза
- Цереброваскулярные заболевания
- Пожилой возраст
- Черная раса
Потивопоказанием к применению тиазидов считается только беременность и гипокалиемия. Осторожность требуется при использовании у больных с подагрой, дислипидемиями, сахарным диабетом и с тяжелой почечной недостаточностью.
Какой препарат из этой группы является лучшим?
В настоящее время понятен и обоснован значительный интерес к антигипертензивному диуретику, который обладает слабым диуретическим эффектом и выраженным вазопротекторным действием — Арифону-ретард (индапамид). Метаболические опасения в отношении тиазидовых диуретиков, не касаются Арифона-ретард, который в уменьшенной до 1,5 мг дозе не ухудшает параметров липидного и углеводного обмена и поэтому является более предпочтительным при выборе диуретика. Для пациентов с АГ в сочетании с сахарным диабетом применение Арифона-ретард для комбинированного лечения является необходимостью, учитывая очень низкий целевой уровень снижения АД (130/80) и метаболическую нейтральность.
Источник
Препараты:дихлотиазид-тиазитнный
Нетиазитный-индапамид(арифон)
Чаще
всего для лечения АГ используются
тиазидные и тиазидоподобные диуретики.
В механизме их гипотензивного действия
условно можно выделить два компонента.
Первый связан собственно с диуретическим
действием и реализуется на клеточном
уровне за счет подавления электронейтрального
транспорта Na+ и
Cl- через
люминальную мембрану дистальных извитых
канальцев, что приводит к увеличению
выведения натрия и, следовательно,
воды. Это сопровождается снижением ОЦК
и, соответственно, уменьшением возврата
крови к сердцу и сердечного выброса.
Данный механизм лежит в основе позитивного
действия тиазидных диуретиков в первые
недели лечения АГ и является дозозависимым
(проявляется в диуре- тических дозах).
Второй
компонент проявляется даже при назначении
в недиуретических дозах и обусловлен
снижением ОПСС за счет:
— усиления
выведения Na+
и воды из сосудистой стенки, приводящего
к уменьшению ее толщины и реакции на
прессорные воздействия;
— уменьшения
чувствительности адренорецепторов к
катехоламинам;
— стимуляции
синтеза вазодилатирующих простагландинов;
— нарушения
обмена Ca2+ и
Na+ в
гладкомышечных клетках сосудов.
Сравнительные
исследования показали, что нет
существенной разницы в антигипертензивной
активности низких (менее 25 мг
гидрохлортиазида в день или эквивалентные
дозы других препаратов) и высоких доз
(более 25 мг) тиазидных диуретиков. В то
же время низкие дозы диуретиков гораздо
лучше переносятся пациентами и не
сопровождаются существенными
электролитными и метаболическими
нарушениями.
В
отличие от β-адреноблокаторов,
диуретики одинаково эффективно
предотвращают сердечно-сосудистые
осложнения у больных с АГ как среднего,
так пожилого и старческого возраста и
способны улучшать отдаленный прогноз
у этих пациентов с артериальной
гипертензией. Диуретики более эффективны,
чем β-адреноблокаторы,
в профилактике развития ИБС и летальных
исходов, что делает их одними из
препаратов первого ряда при начальной
терапии АГ.
Показания
к применению диуретиков при артериальной
гипертензии
Тиазидные
и тиазидоподобные диуретики (низкие
дозы):
• Изолированная
систолическая АГ у пожилых.
• Сердечная
недостаточность.
• АГ
у лиц негроидной расы. Антагонисты
альдостерона:
• Сердечная
недостаточность.
• Перенесенный
инфаркт миокарда. Петлевые
диуретики:
• Сердечная
недостаточность.
• Конечные
стадии болезней почек.
Абсолютные
противопоказания к применению диуретиков
при АГ
• Подагра
(тиазидные диуретики).
• Почечная
недостаточность (антагонисты
альдостерона).
• Гиперкалиемия
(антагонисты альдостерона).
Относительные
противопоказания к применению диуретиков
при АГ
• Беременность.
• Метаболический
синдром (высокие дозы и сочетание с
β-адреноблокаторами).
Рекомендуемые
дозы препаратов представлены в табл.
2.9.
Побочные
эффекты тиазидных диуретиков
1. Почечные
(гипокалиемия, гипонатриемия,
гипомагниемия, гиперкальциемия,
метаболический алкалоз).
2. Внепочечные
(гипергликемия, связанная с торможением
секреции инсулина β-клетками
островков Лангерганса; гиперурикемия
с возникновением подагрического
синдрома; повышение уровня хо- лестерина
и триглицеридов в крови; вторичный
гиперальдостеронизм при длительном
применении).
30.Комбинированное
применение антигипертензивных средств
с разной локализацией и механизмом
действия. При
лечении артериальной гипертензии
нередко комбинируют препараты с разными
фармакологическими свойствами для
увеличения антигипертензивного эффекта
и/или для уменьшения побочного действия.
Большинство антигипертензивных средств
при систематическом приме—нении
вызывают задержку в организме Na+и
воды; это ограничивает их гипотензивную
эффективность. Поэтому такие препараты
комбинируют с тиазидами, тиазидопо-добными
или петлевыми диуретиками. Например,
для систематического лечения артериальной
гипертензии применяют комбинированный
препарат тенорик,
содержащий
длительно действующий β-aдpeнoблoκaтop
атенолол и длительно действующий
диуретик хлорталидон. Дигидропиридины
для уменьшения тахикардии комбини-руют
с β-адреноблокаторами, ингибиторы АПФ
для уменьшения гиперкалиемии — с
тиазидными диуретиками. В то же время
некоторые антигипертензивные средства
не следует комбинировать, например,
верапамил и β-адрено-блокаторы (увеличение
брадикардии, нарушения атриовент-рикулярной
проводимости), ингибиторы АПФ и калий
сберегающие диуретики — (увеличение
гиперкалиемии), гидралазин и
дигидропиридины- (увеличение тахикардии).
Соседние файлы в папке 03. Третья контрольная
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
Источник