Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония

Согласно современным представлениям, эндотелий представляет собой монослой клеток, выстилающий внутреннюю поверхность сосудов, который является аутокринным, паракринным и эндокринным органом с многочисленными регуляторными функциями. Общая масса эндотелия у человека колеблется в пределах 1600–1900 г, что больше массы печени. Эндотелий участвует в регуляции сосудистого тонуса, гемостаза, иммунного ответа, миграции клеток крови в сосудистую стенку, синтеза факторов воспаления и их ингибиторов, осуществляет барьерные функции [1]. Барьерная функция эндотелия в организме сводится к поддержанию гомеостаза путем регуляции равновесного состояния противоположных процессов: тонуса сосудов (вазодилатация/вазоконстрикция), анатомического строения сосудов (ремоделирование/ингибирование факторов пролиферации), гемостаза (синтез и ингибирование факторов фибринолиза и агрегации тромбоцитов), местного воспаления (выработка про– и противовоспалительных факторов). Таким образом, эндотелий регулирует не только тонус сосудов, но и другие важные функции. Дисфункция эндотелия – это прежде всего дисбаланс между продукцией вазодилатирующих, ангиопротективных, антипролиферативных факторов (простациклин, тканевой активатор плазминогена, С–тип натрийуретического пептида, эндотелиального гиперполяризующего фактора) и вазоконстриктивных, протромботических, пролиферативных факторов (эндотелин, супероксид–анион, тромбоксан А, ингибитор тканевого активатора плазминогена) [2].
Cреди биологически активных веществ, вырабатываемых эндотелием, важнейшим является NO. Открытие ключевой роли NO в генезе ССЗ было удостоено Нобелевской премии в 1998 г.
Было установлено, что в нормальных физиологических условиях NO служит не только мощным вазодилататором, но и тормозит процессы ремоделирования сосудистой стенки, предотвращает адгезию и агрегацию тромбоцитов, адгезию моноцитов, защищая, таким образом, сосудистую стенку от патологической перестройки с последующим развитием атеросклероза и атеротромбоза [3,4]. Таким образом, в нормальных физиологических условиях NO является антиатерогенным фактором. NO образуется из аминокислоты L–аргинина под действием фермента NO–синтазы. Непосредственно в эндотелии NO образуется из эндотелиальной NO–синтазы – еNOS.
При дефиците NO происходит не только ослабление вазодилатации, но и запускаются процессы ремоделирования сосудистой стенки, адгезии и агрегации тромбоцитов и моноцитов, т.е. инициируются процессы атеросклероза и атеротромбоза [5,6]. Таким образом, дефицит NO становится проатерогенным фактором. В настоящее время ДЭ рассматривается как ранняя фаза развития атеросклероза и атеротромбоза [7,8].
К дефициту NO могут привести известные ФР атеросклероза: АГ, гиперхолестеринемия, сахарный диабет, курение. ДЭ рассматривается в качестве универсального механизма реализации атерогенного влияния различных ФР атеросклероза [9,10]. Согласно теории Dzаu и Gibbons, все перечисленные ФР ведут к повреждению эндотелия сосудов, к хроническому дефициту NO и, как следствие, запуску целого каскада явлений, ведущих к атеросклерозу, атеротромбозу и возникающих на их основе осложнений (рис. 1).
Дисфункция эндотелия при АГ у человека установлена для периферических, коронарных и почечных артерий [11,12,13].
Ряд авторов рассматривают ДЭ как основной механизм становления АГ [14].
Возникает закономерный вопрос: если существует взаимосвязь между АГ и ДЭ, то означает ли это, что коррекция АГ автоматически приведет к улучшению эндотелиальной функции? Ряд авторов считает, что антигипертензивные препараты должны не только адекватно снижать АД, но и корригировать ДЭ [7]. Тем более, что, как правило, врачи в реальной клинической практике поздно начинают корригировать ФР, когда они уже в течение длительного времени влияют на организм, когда механизм ДЭ уже запущен и, следовательно, процессы атеросклероза и атеротромбоза развиваются. Поэтому требуется коррекция не только АГ, но и ДЭ. Фактически это означает, что снижение АД без коррекции ДЭ не может считаться успешно решенной клинической задачей. Таким образом, коррекция ДЭ приобретает клиническое значение. Если препараты обладают не только антигипертензивным эффектом, но и корригируют ДЭ, восстанавливая NO, то они должны обладать дополнительным антиатерогенным действием и более эффективно предупреждать сердечно–сосудистые осложнения, чем средства, не обладающие такими свойствами. На клиническое значение ДЭ и ее коррекции впервые было указано в последних Европейских рекомендациях по контролю АГ.
Методы оценки
состояния эндотелиальной функции
На сегодняшний день существует два основных подхода к оценке эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса: инвазивный и неинвазивный. При инвазивном способе в коронарные сосуды вводится ацетилхолин, который вызывает эндотелийзависимое расширение сосудов, однако этот способ оценки состояния эндотелия дорогостоящий и не всегда доступный. Его нецелесообразно применять для мониторинга изменений функции эндотелия под влиянием проводимого лечения. Поэтому все большее распространение получают неинвазивные методы. Эти методы относительно просты и не представляют значительного риска или дискомфорта для человека.
Celermajer и соавт. [15] была предложена модификация метода с использованием потокзависимой вазодилатации в условиях реактивной гиперемии плечевой или бедренной артерий, а при изучении эндотелийнезависимой вазодилатации – сублингвальный прием нитроглицерина. Метод основан на способности эндотелия высвобождать NO в условиях реактивной гиперемии. Дилатацию оценивали по изменению диаметра артерий с помощью ультразвука высокого разрешения. Данный метод дает возможность неинвазивной оценки эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД).
Реактивная гиперемия моделируется манжеточной окклюзией плечевой артерии на 4–5 минут. Оценка вазодилатации проводится ультразвуковым сосудистым датчиком высокого разрешения (7 МГц) по изменению диаметра сосуда. В норме плечевая артерия расширяется на 0,2–0,5 мм. По оценкам экспертов, средняя ошибка метода составила 0,04 мм, а максимальная ошибка не превышала 0,1 мм. Эти данные послужили основанием для более широкого внедрения метода.
Показано, что прирост диаметра плечевой артерии на 4–8% существенно превышает фоновую вариабельность показателя. В клинических исследованиях на больших когортах больных увеличение диаметра артерии на 2% в результате лечения является достаточным, чтобы судить об улучшении ЭФ.
В настоящее время метод нашел широкое применение не только за рубежом, но и в России.
В качестве потенциальных маркеров дисфункции эндотелия рассматривается несколько субстанций, продукция которых может отражать функцию эндотелия: тканевой активатор плазминогена и его ингибитор, тромбомодулин, фактор Виллебрандта, уровень стабильных метаболитов NO (нитратов и нитритов) в сыворотке крови или моче, а также косвенная оценка уровня и/или активности NO–образующего фермента – eNOS.
Основным недостатком оценки ЭФ являются четкие диагностические критерии ДЭ, которые не позволяют оценить степень выраженности ДЭ и динамику состояния ЭФ на фоне лечения антигипертензивными препаратами.
Однако, как подчеркивается в последних Европейских рекомендациях по контролю АГ, вскоре ожидается появление таких критериев.
Возможности коррекции ДЭ
На сегодняшний день существует множество данных свидетельствующих об улучшении ЭФ на фоне применения различных классов антигипертензивных препаратов. При этом, механизм влияния на эндотелий различен.
Исследования по изучению влияния b–блокаторов на ЭФ связано прежде всего с суперселективным b–блокатором небивололом. Этот препарат единственный из b–блокаторов обладает дополнительным вазодилатирующим эффектом за счет увеличения синтеза NO [16]. Данные зарубежных и отечественных исследований убедительно свидетельствуют об улучшении ЭФ при лечении небивололом лиц с АГ [17,18]. In vivo и in vitro было доказано, что небиволол вызывает вазодилатацию, воздействуя на систему L–аргинин – NO [19,20], так как введение ингибитора NO–синтазы – L–NMMA блокировало вазодилатирующий эффект небиволола. Более точный механизм потенцирования системы L–аргинин – NO пока неизвестен, но, как показали экспериментальные исследования, он не связан с блокадой b1–адренорецепторов.
Нами проведено собственное исследование по изучению антигипертензивной эффективности небиволола (Небилет® фармацевтической компании «Берлин–Хеми») и его влияния на ЭФ. При этом оценка ЭФ проводилась на основании изучения ЭЗВД и биохимических маркеров: активности eNOS в культуре клеток и уровня стабильных метаболитов NO в сыворотке крови.
В открытом сравнительном перекрестном рандомизированном исследовании указанные эффекты Небилета® сравнивались с одним из наиболее изученных и широко применяемых b–блокаторов – метопрололом, эффективность которого была доказана в крупномасштабных исследованиях у различных категорий больных – с АГ, ИБС, сердечной недостаточностью. В исследование было включено 30 мужчин 35–65 лет с АГ I–II степени и факторами риска, отобранных из случайной выборки неорганизованной популяции, которые попеременно в течение 12 недель получали Небилет® (5 мг в сутки) или метопролол (50–150 мг в сутки).
В ходе исследования было выявлено, что Небилет® и метопролол достоверно снижали уровень как систолического, так и диастолического АД (рис. 2).
Вместе с тем, терапия Небилетом® в отличие от лечения метопрололом приводит к улучшению ЭФ. Анализ динамики ЭЗВД показал, что на фоне терапии Небилетом® этот показатель достоверно увеличился с 10,2 до 16,5% (р
Увеличение ЭЗВД на фоне терапии Небилетом® сопровождалось достоверным повышением активности eNOS в культуре клеток и повышением уровня стабильных метаболитов NO в сыворотке крови (рис. 5,6). В течение всех 12 недель терапии отмечалась хорошая переносимость обоих препаратов.
Таким образом, при равной антигипертензивной эффективности Небилета® и метопролола лишь Небилет® приводил к улучшению эндотелиальной функции (ЭФ) – достоверно повышал активность eNOS, уровень стабильных метаболитов NO и увеличивал ЭЗВД. Указанные качества Небилета® позволяют широко использовать его в клинической практике. Так, например при АГ с сопутствующими ФР (которые часто встречаются при АГ) из b–блокаторов предпочтение должно быть отдано Небилету®, поскольку и курение, и нарушение липидного обмена, и СД вызывают ДЭ. С учетом его метаболической нейтральности Небилет® можно достаточно широко применять у больных с сочетанием АГ и метаболических нарушений и СД. Кроме того, в Российском исследовании было показано, что на фоне применения Небилета® отмечались благоприятные сдвиги в показателях углеводного обмена у больных с метаболическим синдромом [21]. В другом российском исследовании Небилет® оказывал антипротеинурический эффект у больных СД 1 типа с нефропатией [22]. Параллельно у этих больных происходило улучшение ЭФ. Таким образом, можно рассчитывать на замедление прогрессирования нефропатии у больных СД при применении Небилета®.
Дополнительный вазодилатирующий эффект Небилета® за счет увеличения продукции NO позволяет применять этот препарат при АГ с сопутствующим периферическим атеросклерозом (например, при перемежающейся хромоте). Препарат очень удобен для применения: не требует титрования дозы (стандартная эффективная доза – 5 мг) и в отличие от других b–блокаторов практически не имеет феномена отмены.
Очень важное практическое значение имеют результаты крупномасштабного многоцентрового исследования по изучению эффективности Небилета у больных с сердечной недостаточностью [23]. В это рандомизированное плацебо–контролируемое исследование было включено 2128 пациентов с сердечной недостаточностью: 1067 в группу лечившихся Небилетом® (титрование дозы от 1,25–10 мг однократно в сутки) и 1061 в группу плацебо. В этом исследовании в отличие от предыдущих исследований по изучению эффективности b–блокаторов при ХСН включались пациенты и с сохраненной систолической функцией (1/3 пациентов имели фракцию выброса более 35%). Кроме того, 37% пациентов составили женщины. Средний возраст обследованных пациентов составил 76 лет. Таким образом, пациенты, включенные в исследование, отражали популяцию больных с сердечной недостаточностью. В группе пациентов, лечившихся Небилетом® (на фоне основной терапии), достоверно отмечалось меньшее количество случаев общей смертности и госпитализаций по поводу сердечно–сосудистых заболеваний, чем в группе плацебо – 31,1% и 35,3% соответственно (рис. 7). При этом эффективность Небилета® не зависела от возраста, пола и фракции выброса (рис. 8). На основании результатов данного исследования в последних Европейских рекомендациях по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности, Небилет® официально включен в список b–блокаторов, рекомендуемых для лечения хронической сердечной недостаточности [24].
Представленный краткий обзор о роли ДЭ в генезе ССЗ позволяет прийти к следующему заключению:
• ДЭ рассматривается как ранний маркер развития атеросклероза и повышенного риска ССЗ.
• ДЭ может формироваться вследствие влияния различных ФР атеросклероза. Коррекцию ДЭ наряду с контролем традиционных ФР атеросклероза (в первую очередь – АГ) следует рассматривать как стратегическую линию эффективного предупреждения ССО.
• Вместе с тем, только длительные исследования с изучением конечных точек покажут значение коррекции ДЭ в плане дополнительного снижения риска развития ССО.

Литература
1. Малая Л.Т., Корж А. Н., Балковая Л. Б. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно–сосудистой системы. Харьков, Издательство «ТОРСИНГ», 2000. с. 10–20.
2. Furchgott RF, Vanhoutte PM. Endothelium–derived relaxing and contracting factors. FASEB J. 1989;3: 2007–2018.
3. Sarkar R., Meinberg EG, Stanley JC et al. Nitric oxide reversibility inhibits the migration of cultured vascular smooth muscle cells. Circ. Res. 1996; 78: 225–230
4. Tiritilli A. Nitric oxide (NO), vascular protection factor. Biology, physiological role and biochemistry of NO. Presse Med.1998; 27(21): 1061–4.
5. Kumar KV, Das UN. Are free radicals involved in the pathobiology of human essential hypertension? Free Radic Res Commun 1993; 19: 59– 66.
6. Lyons D. Impairment and restoration of nitric oxide – dependent vasodilatation in cardiovascular disease. Int. J. Cardiol. 1997; 62 ( Suppl 2): S 101– 9.
7. Taddei S, Virdis A, Chiadoni L, Salvetti A. The pivotal role of endotelium in hypertension. Medicographia. Issue 59. 1999. Vol 21., No.1:22–29.
8. Schiffrin EL, Hayoz D. Angiotension II Receptor antagonists. Edited by Murray Epstein and Hans R. Brunner. Hanley Belfus, INC Philadelphia. 2001:279– 289.
9. Dzau VJ, Gibbons GH. Endothelium and growth factors in vascular remodelling of hypertension. Hypertension. 1991: 18 suppl. III: III–115–III–121.
10. Gibbons GH, Dzau VJ. The emerging concept of vascular remodelling. New Engl. J. Med. 1994, 330: 1431–1438.
11. Lyons D, Webster J, Benjamin N. The effect of antihypertensive therapy on responsiveness to local intra arterial NGmonomethyl–L–arginine in patients with essential hypertension. J. Hypertens. 1994; 12: 1047–1053.
12. Rizzoni D, Ported E, Castellano M et al. Endothelial dysfunction in hypertension is independent from the etiology and from vascular structure. Hypertension. 1998; 31(2): 335–341.
13. Taddei S, Virdis A, Mattel P, Salvetti A. Vasodilation to acetylcholine in primary and secondary forms of hypertension.Hypertension. 1993; 21: 929–33.
14. Hsueh WA, Anderson PW. Hypertension, the endothelial cell, and the vascular complications of diabetes mellitus [clinical conference]. Hypertension. 1992; 20(2): 253–263.
15. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM et al. Non – invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet. 1992; 340: 1111–1115.
16. Ignarro L.J. Experimental evidences of nitric oxide–dependent vasodilatory activity of nebivolol, a third–generation beta–blocker. Blood Press Suppl.2004 Oct; 1:2–16
17. Соболева Г.Н., Рогоза А.Н., Шумилина М.В. и др. Дисфункция эндотелия при артериальной гипертонии: вазопротективные эффекты b–блокаторов нового поколения. РМЖ 2001; 9(18): 754–757.
18. Cosentino F, Bonetti S, Rehoric R, Eto M et al. Nitric–oxide–mediated relaxations in salt–induced hypertension: effect of chronic beta 1–selective receptor blockade. J. Hypertens. 2002; 20(3): 421–428.
19. Troost R, Schwedhelm E, Rojczyk S, et al. Nebivolol decreases systemic oxidative stress in healthy volunteers. Br. J. Clin. Pharmacol. 2000; 50(4): 377–379.
20. Tzemos N, Lim PO, MacDonald TM Nebivolol reverses endothelial dysfunction in essential hypertension: a randomized, double–blind, crossover study. Circulation 2001; 104(5): 511–514
21. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. ИД «Медиа Медика», 2004.
22. Ярик–Мартынова И.Р., Шестакова М.В., Александров А.А., Ахматова Ф.Д. Влияние b–блокатора небиволола на тонус симпатической нервной системы и микроальбуминурию у больных сахарным диабетом 1 типа. Тезисы докладов 3 Российского Диабетологического Конгресса, Москва, 2004.
23. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Marcus D.Flather, Marcelo C.Shibata, Andrew J.S. Coats et al.European Heart Journal,1 p 2–11
24. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005): The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology. 2005 May 18. European Heart Journal 2005, 26, 1115–1140