Цитокины при артериальной гипертонии

ЦИТОКИНЫ И БИОМЕТАЛЛЫ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Авторы
Резюме
Файлы

Антонов А.Р., Васькина Е.А., Чернякин Ю.Д.

Представлены результаты обследования 80 больных с артериальной гипертензией (АГ) и 30 здоровых доноров. Определяли противовоспалительные цитокины ФНО-α ИЛ-1β и биометаллы Mg, Са, Сu, Zn, Fe.
Установлены значительные изменения содержания биометаллов и цитокинов, особенно выраженные при 3 степени тяжести АГ. Выявлена корреляционная зависимость содержания цитокинов от уровня Cu и Zn.

Актуальность проблемы

Цитокины (Ц) — это группа полипептидных медиаторов, участвующих в регуляции защитных реакций организма. Защита развивается путем формирования типичной воспалительной реакции в ответ на повреждение при участии: фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкина 1β (ИЛ-1β) и некоторых других. Причем Ц менее значимы в нормальной физиологии, а синтезируются лишь при развитии защитных реакций [5]. Важным действием Ц является то, что они осуществляют связь между системами организма (иммунной, нервной, эндокринной, кроветворной) и служат для вовлечения их в регуляцию защиты. В настоящее время Ц применяются в виде лекарственных препаратов.

ФНО-α и ИЛ-1β, являясь маркерами острого воспалительного процесса, вызывают метаболическое истощение, микрососудистую гиперкоагуляцию и гемодинамические нарушения [3].

Ц способны повышать плотность внутриклеточных мембран нейтрофилов, активируя оксидазы, ферменты перекисного окисления и вследствие этого приводить к быстрому, но обратимому, снижению внутриклеточного кальция. В низких концентрациях ФНО-a вызывал снижение фракции выброса в отсутствии динамики АД [8].

Таким образом, роль Ц при развитии воспалительного процесса представляет собой регулирующую функцию на все механизмы, но роль цитокинов в регуляции тонического гомеостаза практически не изучена [1]. Также в литературе приведены только косвенные предпосылки о взаимозависимости Ц и биометаллов (БМ) и непонятно их значение в патогенезе АГ [1].

Исходя из этого, целью исследования является: изучить уровень цитокинов(ФНО-a и ИЛ-1b) и содержание БМ (Са, Мg, Zn, Cu, Fe) в плазме крови при АГ в зависимости от тяжести АГ.

Таблица 1. Характеристика больных

Степень тяжести	Количество больных	Средний возраст (лет)	Срок заболевания (лет)	Систолическое АД, мм рт. ст.	Диастолическое АД, мм рт. ст.
I	7 (8,7 %)	29,8±2,2	2,4±0,4	141,5±0,58	89,5±0,76
II	48 (60 %)	48,3±2,5	10,3±1,6	165,2±1,38	99,2±0,70
III	25(31,1%)	53,2±1,9	18,3±1,6	182,1±1,60	114,04±0,16

Материалы и методы исследований

Обследовано 80 больных, поступивших в кардиологическое отделение с диагнозом АГ, контролем для которых служили 30 здоровых доноров в возрасте от 21 до 44 лет (средний возраст 31±3,2). Из них 62 мужчины и 18 женщин в возрасте от 31 до 67 лет. Средний возраст составил 39±4,2 года. Срок заболевания от 2 до 33 лет, в среднем 8,2±1,4 лет. Пациенты разделены на 3 группы по тяжести АГ в зависимости от уровня АД в соответствии с классификацией ВОЗ 1999 года (табл. 1).

Методы исследования

Биометаллы (Mg, Ca, Cu, Zn, Fe) плазмы крови определяли атомно-абсорбционным методом на спектрофотометре «Unicum-939». Результаты выражали в мг/л. Противовоспалительные цитокины (ФНО-α и ИЛ-1β) определяли иммуноферментным методом с использованием реагентов Рro Con на вертикальном спектрофотометре «Multiscan MCC-340». Количественное содержание цитокинов выражали в пкг/мл. Статистическая обработка проводилась с использованием пакета компьютерных программ.

Результаты исследований

Из табл. 2 видно, что в сравнении с контролем найдено повышение концентрации Mg II и III степенях тяжести АГ и снижение Са при всех степенях тяжести АГ. Повышение уровня Cu было достоверным у больных II степени тяжести АГ, а при I и III степенях уровень Cu был не изменен. При исследовании Fe во всех группах было достоверное повышение, особенно выраженное при III степени тяжести АГ. Гипоцинкемия нарастала в зависимости от степени тяжести. Наибольшее снижение Zn было при III степени тяжести, где его уровень был ниже контрольных значений в 2,5 раза.

Таблица 2. Содержание биометаллов в плазме крови доноров и больных АГ (мг/л)

Группы больных	Биометаллы
Группы больных	Mg	Ca	Cu	Zn	Fe
Здоровые доноры (n=30)	25±1,63	195,6±20,5	3,78±0,83	2,26±0,26	10,4±2,18
АГ I степени (n=7)	28,1±1,42	144,4±8,3*	4,0±0,51	1,47±0,14*	15,8±2,14*
АГ II степени (n=48)	44,2±3,32*	132,3±6,2*	4,1±0,42*	1,1±0,32*	18,3±3,21*
АГ III степени (n=25)	49,3±5,14*	129,3±7,3*	3,8±0,54	0,9±0,11*	19,8±2,31*

Примечание: * — достоверные различия с донорами (p < 0,05).

Таблица 3. Содержание цитокинов ФНО-a и ИЛ-1b в сыворотке крови при артериальной гипертензии

Группы больных	Цитокины (пкг/мл)
Группы больных	ФНО-α	ИЛ-1β
Здоровые доноры (n=30)	42,41±2,47	46,32±2,54
АГ I степени (n=7)	47,4±3,53	60,63±3,02*
АГ II степени (n=48)	115,8±13,5*	96,1±9,84*
АГ III степени(n=25)	77,83±6,48*	77,83±6,48*

Примечание: * — достоверные различия с контролем (p < 0,05).

Достоверного повышения ФНО-α у больных I степени тяжести АГ не выявлено (табл. 3), а при II степени тяжести этот показатель вдвое выше, чем в контроле (p < 0,05). При III степени повышение ФНО-α составило в 1,8 раз выше по сравнению с контролем.

Анализ уровня ИЛ-1β выявил схожую картину с содержанием ФНО-α, но при этом достоверно высокий уровень этого цитокина выявлен во всех группах больных АГ. При I степени повышение в сравнении с контролем в 1,2 раза, при II степени в 2 раза и при III степени — в 1,7 раза.

При корреляционном анализе содержания БМ и цитокинов выявлена положительная связь Mg с ФНО-α (r = +0,59) и ИЛ-1β (r=+0,43), а также отрицательная Ca с ФНО-α (r = -0,53) и положительная Zn с ФНО-α (r = +0,44). Выявленные корреляционные зависимости были достоверными (р<0,05). Для Cu и Fe корреляционные связи были слабыми и недостоверными.

Обсуждение результатов

Анализируя полученные данные можно сказать, что в гамме метаболических нарушений при АГ нарушения обмена цитокинов и микроэлементов занимают не последнее место и проявляются особенно ярко при 3 степени тяжести АГ.

Изменения БМ имели разнонаправленный характер и с патофизиологической точки зрения эти нарушения можно определить как «синдром комбинированного дисбаланса биометаллов» [4, 6].

Нарастание Mg в зависимости от тяжести АГ является защитно-приспособительной реакцией, направленной на предотвращение вазоспастических реакций. В исследованиях гипермагнемия значительно нарастала при II и III степенях тяжести АГ и сочеталась с гипокальциемией. Это сочетание неблагоприятно для возникновения аритмий [2].

Выявленное повышение уровня Fe, БМ, играющего большую роль в интенсификации процессов перекисного окисления липидов через снижении активности глютатионпероксидазы, является фактором риска развития ИБС и соответственно АГ [12]. В любом случае, повышенный уровень железа крови можно расценивать как отягощающий фактор, участвующий в патогенезе АГ.

Выявленная гипоцинкемия видимо обусловлена истощением запаса этого БМ в крови, по причине участия в процессах антиоксидантной защиты, а также перераспределением его в миокард. Снижение концентрации Zn, особенно при тяжелой АГ III степени, снижает антиоксидантную защиту, так как этот БМ является активным центром фермента супероксиддисмутазы [10].

Купродефицит проявлялся только при 3 степени АГ, а при I и II степенях уровень Cu был сравним с контролем. Снижение концентрации Cu является неблагоприятным фактором, учитывая участие этого биометалла в активации синтеза оксида азота, одного из основных регуляторов сосудистого тонуса [11].

Изучая цитокины при АГ, мы учитывали тот факт, что они обладают значительным прооксидантным влиянием. Особый интерес в этом представляют ИЛ-1b и ФНО-α, как цитокины, обладающие стимулирующим действием на нейтрофилы. В исследованиях выявлено достоверное повышение содержание данных цитокинов в крови больных АГ всех степеней тяжести, причем максимальное повышение отмечается при II степени тяжести, а у больных III степени тяжести эти показатели несколько ниже, чем у больных АГ II степени тяжести, но выше, чем у больных АГ I степени тяжести. Такое различие, очевидно, связано с тем, что у больных АГ III степени тяжести повышены показатели прооксидантной активности и связано это с активацией всех ферментных систем, в связи с нарушением эндотелиальной функции [1, 9].

Полученные корреляционные зависимости свидетельствуют о взаимозависимости биометаллов (Mg, Ca, Zn, Fe) и цитокинов в про- и антиоксидантных процессах. ФНО-a и ИЛ-1b, являясь маркерами острого воспалительного процесса вызывают метаболическое истощение, микрососудистую гиперкоагуляцию [7].

Снижение активности ферментных систем прогрессирует и при III степени тяжести АГ становится более выраженным нарушение окислительного равновесия, развивается эндотелиальная дисфункция и усиливаются вазопрессорные процессы.

Выводы

1. При артериальной гипертензии выявлены значительные изменения БМ (Mg, Ca, Cu, Zn, Fe), нарастающие в зависимости от степени тяжести АГ.

2. Наиболее выраженное повышение концентрации в крови провоспалительных цитокинов (ФНО-α и ИЛ-1β) произошло при ІІ степени тяжести АГ.

3. Корреляционная зависимость содержания биометаллов от цитокинов указывает на участие их в системе антиоксидантной защиты и в развитии эндотелиальной дисфункции, так как биометаллы входят в состав супероксиддисмутаз.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

Васькина Е.А., Демин А.А. Эндотелиальная дисфункция и окислительный стресс при артериальная гипертензии. Новосибирск: Сибмедиздат.- 2003.- 92с.
Громова О.А. Физиологическая роль и значение магния в терапии (обзор) // Тер. архив.- 2004.- №10.- С.58-62.
Маянский Д.Н., Урсов И.Г. Лекции по клинической патологии: руководство для врачей. Новосибирск, 1997.- 247с.
Новиков В.С., Горанчук В.В., Шустов Е.Б. Физиология экстремальных состояний. СПб.: Наука.- 1998.- 247с.
Симбирцев А.С. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление.- 2002.- №1.- С.9-14.
Титов В.Н., Е.В. Ощепкова., В.А.Дмитриев Эндогенное воспаление и биохимические аспекты онтогенеза артериальной гипертензии // Клин. лаб. диагностика.- 2005.- №5.- С.3-10.
Цырендоржиев Д.Д., Демин А.А., Бондарева З.Т. и др. Окислительный стресс при артериальной гипертензии // Хроническое воспаление: тез. докл. 2-го Всерос. симп. Новосибирск.- 2000.- С.103.
Bozkurt B., Kribbs S.B., Clubb F.J. et al. Pathophysiologicolly relevant concentrathion necrosis facrtor-alfa promote progressive left ventricular disfunction and remodel // Circulation. 1998. Vol.97. P.1382-1391.
Holland J.A. O’Donnell R.W. chong M.M., Johnson D.K., Ziegler L.M. Endotelial cell oxidant production-effect of NADPH oxidase inhibitors // Endothelium. 2000. Vol.7, N2. P.109-119.
Peczkowska M., Kabat M., Sitkowska H., Mirocha M., Pulawska M., Sznaiderman M. Zinc metabolism in essential hypertension and during angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy // Trace Elem. and Elec. 1997. Vol.14, N2. P.82-86.
Plane F., Wigmore S., Angelini G.D., Jeremy J.U. Effect of copper on nitric oxide synthase and guanylyl cyclase activity in the rat isolated aorta // British J. of Pharmacol. 1997. Vol.121, N2. P.345-350.
Tuomainen T.P., Punnonen K., Nyyssonen K., Salonen J.T. Association between body iron stores and the risk of acute myocardial infarction in men // Circulation. 1998. Vol.97, N15. P.1461-1466.

Библиографическая ссылка

Антонов А.Р., Васькина Е.А., Чернякин Ю.Д. ЦИТОКИНЫ И БИОМЕТАЛЛЫ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ // Современные проблемы науки и образования. – 2007. – № 3.;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=372 (дата обращения: 18.11.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»

(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

Источник

Актуальность проблемы

Таблица 1. Характеристика больных

Широкое развитие экспериментальных методик позволяет исследовать вклад различных клеточных популяций и цитокинов в течение ЭАГ. Однако клинических исследований, позволяющих экстраполировать имеющиеся знания в условия реальной кардиологической практики недостаточно.

Материалы и методы

Данная работа выполнена в рамках проспективного исследования, в которое было включено 158 больных ЭАГ, отвечающих критериям отбора в исследования и давших информированное согласие. Критериями исключения из исследования были крупноочаговый инфаркт миокарда, операция коронарного шунтирования (или чрескожное коронарное вмешательство) менее чем за 6 месяцев до включения в исследование, острый коронарный синдром, наличие пороков сердца, жизнеугрожающих нарушений ритма сердца, хронической почечной или печеночной недостаточности, злокачественных новообразований, системных заболеваний и других тяжелых сопутствующих заболеваний, самостоятельно влияющих на прогноз, сахарный диабет в фазе декомпенсации или требующий терапии инсулином, анемия (гемоглобин 5,0мМ, ТГ>1,7мМ), глюкоза крови натощак, семейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболеваний, абдоминальное ожирение (у больных без МС)) группы больных были сопоставимы.

Клиническая характеристика групп больных

Дислипидемия (ОХС>5,0мМ, ТГ>1,7мМ)

Глюкоза крови натощак 5,6-6,9мМ

Семейный анамнез ранних

Абдоминальное ожирение (у больных без МС)

Группы 2 и 3 не отличались по частоте поражения различных органов мишеней (гипертрофия левого желудочка 22,7% против 25%, р=0,78), атеросклероз сонных артерий (95,4% против 100%, р=0,10), повышение уровня креатинина крови (6,8% против 5,0%, р=0,69). У больных в группе 3 были выявлены следующие ассоциированные клинические состояния: цереброваскулярная болезнь – транзиторные ишемические атаки – 2 (3,3%); заболевания сердца – нетрансмуральный инфаркт миокарда 25 (41,6%), стенокардия напряжения I-III ф.к. – 38 (68,9%), реваскуляризация (стентирование коронарных артерий) в анамнезе – 11 (18,3%); заболевания периферических артерий – симптомный атеросклероз артерий нижних конечностей – 1 (1,7%).

Уровень вчСРБ был статистически значимо выше в группах 3 и 2 по сравнению с группой 1 (1,32 (0,9-2,2) пг/мл, 1,48 (0,83-1,85) пг/мл и 0,72 (0,53-0,95) пг/мл, соответственно; р1/2=0,035, р1/3=0,022), различий в содержании вчСРБ между группами 2 и 3 отмечено не было (р2/3=0,62).

Уровень МСР-1 был выше в группе 3 по сравнению с группой 1 (92,3 +/- 7,8 пг/мл против 58,6 +/- 8,2 пг/мл, соответственно, р1/3=0,021).

Концентрация IР-10 была выше в группе 2 по сравнению с группой 1 (240,2 +/- 15,7 против 180,3 +/- 16,2, р1/2=0,022), а в группе 3 значимо выше в сравнении с группой 2 (310,2 +/- 16,4 против 240,2 +/- 15,7, р2/3 = 0,041). Различия в содержание IP-10 между группами 3 и 1 имели высокую статистическую значимость (р1/3=0,012).

При этом уровень вчСРБ, так и МСР-1 был существенно выше у больных с МС по сравнению с пациентами без МС. Данные изменения в случае вчСРБ достигались за счет различий в группах 2 (1,87(1,32-2,32) против 1,25 (0,83-1,42), соответственно; p=0,026) и 3 (1,62 (1,23-2,24) против 1,32 (0,78-1,52), соответственно; p=0,039), а в случае МСР-1 – в группах 1 (58,6 +/- 8,3 против 47,4 +/- 7,5, соответственно; p=0,046) и 2 (82,4 +/- 13,7 против 65,3 +/- 9,2, соответственно; p=0,031). Различий в уровне IP-10 у больных с наличием и без МС зарегистрировано не было.

Таким образом, содержание провоспалительных маркеров вчСРБ, МСР-1 и IP-10 возрастает с утяжелением стадии ЭАГ, при этом содержание вчСРБ и МСР-1 выше у больных с метаболическим синдромом (табл. 2).

В настоящее время не вызывает сомнения важная роль воспалительной и иммунной компоненты в развитии ЭАГ и поражении органов мишеней. В ряде работ подчёркивалась взаимосвязь уровня про- и противовоспалительных цитокинов (интерлейкин-6, интерлейкин-10, фактор некроза опухоли альфа, МСР-1), молекул клеточной адгезии (ICAM-1, Р-селектин, Е-селектин) и других маркёров воспаления (СРБ-1, фибриноген) со степенью повышения АД и поражением органов-мишеней артериальной гипертензии (сосудистой стенки, миокарда, почек) [9]. Результаты настоящего исследования в целом подтверждают и позволяют обобщить полученные ранее данные.

СРБ является наиболее изученным провоспалительным маркером, неспецифически отражающим общий воспалительный фон в организме, и в большом количестве исследований показавшим неблагоприятную прогностическую роль в течении сердечно-сосудистых заболеваний.

Содержание вчСРБ, МСР-1, IP-10 и ИЛ-10 у обследованных больных

Искандарова Л.Р., Муталова Э.Г. Смакаева Э.Р, Мингазетдинова Л.Н., Сахаутдинова Г.М.
Башкирский государственный медицинский университет, Уфа

Работа посвящена оценке взаимодействия молекул межклеточной адгезии, провоспалительных цитокинов как участников апоптоза, рецепторов лимфоцитов у больных АГ с нарушениями метаболизма. В исследование было включено 85 больных с АГ, по наличию факторов риска метаболизма все больные были разделены на 3 группы: в 1-ю группу вошли пациенты с аг и ожирением (О), во 2-ю – с АГ, ожирением и инсулинорезистентностью (ИР), в 3-ю – больные только с АГ. Изучены величины интегральных лейкоцитарных индексов, молекулы межклеточной адгезии (МА) сосудистой стенки (ICAM-2, VCAM-1, p-селектин), рецепторы лимфоцитов (CD16, CD25, CD95) и уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИФН-γ, ФНО-α), показатели углеводного обмена, липидограмма.
Установлена повышенная экспрессия растворимых в крови молекул адгезии sVCAM-1 и sp-селектин у всех больных с АГ, максимально выраженная во 2 группе. Отмечено достоверное снижение инициаторов апоптотических реакций – клеток CD16+(NK) и CD25+ лимфоцитов с высокой экспрессией Fas-рецепторов (CD95), активирующих апоптоз нейтрофилов с повышением цитокина ФНО как ключевого фактора воспаления и индуктора апоптоза в 2–5 раз. Массивная клеточная гибель наряду с накоплением липидов является одной из основных морфологических характеристик атеросклеротической бляшки и высоко значимо определяется у больных АГ с ожирением и ИР.
Экспрессию молекул межклеточной адгезии можно выделить как предиктор апоптоза клеток эндотелия.

Ключевые слова: артериальная гипертония, ожирение, инсулинорезистентность, молекулы межклеточной адгезии, рецепторы лимфоцитов, цитокины.

The interaction between intercellular adhesion molecules, pro-inflammatory cytokines as apoptosis agents, and lymphocyte receptors was studied in patients with arterial hypertension (AH) and metabolic disturbances. The study involved 85 AH patients: Group I (AH and obesity, O), Group II (AH, O, and insulin resistance, IR), Group III (AH only). Integral leukocyte indices, intercellular and vascular wall adhesion molecules (ICAM-2, VCAM-1, p-selectin), lymphocyte receptors (CD16, CD25, CD95), pro-inflammatory cytokines (IL-1β, IF-γ, TNF-α), carbohydrate and lipid metabolism parameters were studied.
Increased expression of soluble adhesion molecules sVCAM-1 and sp-selectin was observed in all AH patients, especially in Group II. Decreased levels of apoptosis initiators, CD16+(NK) and CD25+ lymphocytes with high expression of Fas-receptors (CD95) which activate neutrophil apoptosis, were observed, as well as a 2–5-fold increase in TNF concentration – a key factor in inflammation and apoptosis induction. Massive cell death and lipid accumulation is one of the main morphologic characteristics of atherosclerotic plaque, highly prevalent in patients with AH, O, and IR. Intercellular adhesion molecule expression could be regarded as endothelial cell apoptosis predictor.

Keywords: Arterial hypertension, obesity, insulin resistance, intercellular adhesion molecules, lymphocyte receptors, cytokines.

Источник