Азилсартан медоксомил новые возможности в лечении артериальной гипертонии

Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) в современных рекомендациях и реальной клинической практике.

Среди антигипертензивных препаратов лекарства, блокирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), используются наиболее часто в связи с их эффективностью и благоприятным профилем переносимости. При этом среди всех классов антигипертензивных препаратов БРА характеризуются наилучшей переносимостью [1]. Хорошо известен нефропротективный эффект [2, 3], при этом некоторые БРА также снижают смертность у пациентов с сердечной недостаточностью и после инфаркта миокарда [4—6]. Способность БРА к органопротекции и улучшению сердечно-сосудистого прогноза обусловлена преимущественно собственно снижением артериального давления (АД) [7].

Антигипертензивное действие и другие фармакологические эффекты БРА связаны с ослаблением эффектов ангиотензина II (АТII) вследствие селективной блокады рецепторов АТII 1-го типа (АТ1). Дополнительным механизмом является реактивная гиперактивация РААС и стимуляция рецепторов АТII 2-го типа (АТ2). Активность РААС, пол и возраст пациентов не влияют на антигипертензивную эффективность БРА. Кроме того, у БРА нет «ускользания» антигипертензивного эффекта, поскольку их действие не зависит от пути образования АТII.

БРА занимают прочные позиции в национальных и международных рекомендациях по лечению больных артериальной гипертонией (АГ) [8—10]. За последние годы показания к применению БРА существенно расширились. К ранее имевшимся показаниям (диабетическая нефропатия, протеинурия/микроальбуминурия, хроническая сердечная недостаточность, гипертрофия миокарда левого желудочка, пароксизмальная мерцательная аритмия, кашель при приеме ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента — АПФ и т.д.) добавили такие, как ишемическая болезнь сердца, недиабетическая нефропатия, дисфункция левого желудочка, пожилой возраст (табл. 1) [8].

Таблица 1. Преимущественные показания к назначению БРА [8]

Хроническая сердечная недостаточность
Ишемическая болезнь сердца
Диабетическая нефропатия
Недиабетическая нефропатия
Протеинурия/микроальбуминурия
Гипертрофия миокарда левого желудочка
Мерцательная аритмия пароксизмальная
Сахарный диабет
Метаболический синдром
Дисфункция левого желудочка
Пожилой возраст
Кашель при приеме ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента

В рекомендациях американского общества по АГ (American Society of Hypertension — ASH) и международного общества по АГ (International Society of Hypertension — ISH) в 2014 г. впервые сформулировано принципиально новое положение о месте сартанов в лечении пациентов с АГ (табл. 2) [10]. Эксперты заключили: «БРА хорошо переносятся. Поскольку они не вызывают кашля, редко приводят к ангионевротическому отеку и характеризуются сопоставимыми с ингибиторами АПФ эффектами и преимуществами, они предпочтительны по сравнению с ингибиторами АПФ. Поскольку БРА не дают дозозависимых нежелательных эффектов, разумно начинать лечение ими в средних и даже максимальных одобренных дозах».

Результаты национальных и международных исследований свидетельствуют о существенном увеличении частоты назначения БРА пациентам с АГ в последнее десятилетие. Так, по данным крупного общероссийского исследования по изучению реальной практики лечения пациентов с АГ ПИФАГОР (Первое Исследование Фармакоэпидемиологии Артериальной Гипертонии, Ограниченное Россией) доля пациентов с АГ, получающих терапию БРА, возросла в 9,6 раза с 2002 по 2013 г. (рис. 1) [11—13], а по данным исследования The National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), в США — с 10,6 до 22,1% в период с 2001 по 2010 г. (рис. 2) [14].

Азилсартан — восьмой сартан, одобренный для клинического применения (в США, Европе, Российской Федерации одобрен как азилсартана медоксомил в 2011, 2012, 2014 гг. соответственно, в 2012 г. — в Японии в форме азилсартана). Какие характеристики азилсартана могут мотивировать врача отдать ему предпочтение перед другими БРА?

Таблица 2. Рекомендации ASH/ISH 2014 г. по алгоритму антигипертензивной терапии для пациентов, у которых АГ — единственное/основное состояние [10]

Примечание. * — предпочтительны АК, но ТД могут быть дешевле; ** — предпочтительны БРА, так как несмотря на меньшую стоимость ингибиторы АПФ могут вызывать кашель и ангионевротический отек; АГ — артериальная гипертония; АК — антагонисты кальция; ТД — тиазидные диуретики; БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина II; АПФ — ангиотензинпревращающий фермент.

Структура и фармакодинамические свойства азилсартана. Азилсартана медоксомил — новый, активный при приеме внутрь, длительно действующий БРА. Азилсартан структурно схож с кандесартаном, за исключением наличия в молекуле 5-членного окси-оксадиазольного кольца вместо тетразольного кольца (рис. 3) [15]. Тетразольное кольцо, помимо кандесартана, имеют в своей структуре ирбесартан, олмесартан, лозартан и валсартан. Ни один из одобренных для применения БРА, кроме азилсартана, не имеет оксадиазольного кольца.

Сродство азилсартана к рецепторам АТ1 более чем в 10 000 раз превышает таковое к рецепторам АТ2 [16]. Азилсартан, как и кандесартан, имеет очень высокое сродство к рецепторам АТ1. Это подтверждается тем, что значения концентрации сартана, которые ингибируют соединение ATII с рецептором, находятся в низком наномолярном диапазоне. Азилсартан подавляет специфическое соединение AТII с рецепторами АТ1 человека при концентрации IC50 2,6 нМ (IC50 — концентрация, которая ингибирует соединение 50% радиоактивно меченного 125I(Sar1-IIe8)АТII с мембраной клеток, содержащих рецепторы АТ1 человека). В эксперименте установлено, что потенциал ингибирования связывания АТII с рецептором у азилсартана был приблизительно в 2 раза выше, чем у олмесартана и телмисартана, в 5—20 раз выше, чем у ирбесартана и валсартана (табл. 3) [16].

Таблица 3. Концентрация сартана, которая ингибирует соединение 50% радиоактивно меченного АТII с мембраной клеток, содержащих человеческие рецепторы АТ1 (IC50) [16]

Результаты исследований in vitro свидетельствуют об очень низкой скорости диссоциации азилсартана из связи с рецепторами АТ1, что отличает его от других сартанов [16]. Следует подчеркнуть, что азилсартан остается соединенным с рецепторами даже после вымывания, в отличие от олмесартана, телмисартана, валсартана и ирбесартана (рис. 4) [16]. При этом после вымывания, потенциал блокирования соединения АII с рецепторами у азилсартана превышает таковой у других сартанов уже в 30—1000 раз (см. табл. 3). Это свойство азилсартана обусловлено тем, что оксадиазольное кольцо в большей степени, чем тетразольное кольцо способно взаимодействовать с аминокислотными остатками Gin257, Lys199 и Asn295 рецепторов АТ1.

В клеточном исследовании азилсартана медоксомил подавлял аккумуляцию инозитол-1-фосфата (IC50 9,2 нМ), индуцированную АТII, и вымывание не влияло на этот эффект. Напротив, олмесартан и валсартан подавляли аккумуляцию инозитол-1-фосфата при концентрациях IC50 12,2 и 59,8 нМ соответственно, и их активность значительно снижалась после вымывания.

Азилсартан является неконкурентным антагонистом АТII, т.е. даже при условии повышения уровня АТII (например, в ответ на уменьшение объема циркулирующей крови) он не может быть вытеснен из мест связывания. Такой механизм связи с рецепторами АТ1 называют непреодолимым, или необратимым. Лозартан и эпросартан обратимо связываются с рецепторами АТ1 и являются конкурентыми антагонистами AТII, в то время как валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, а также активный метаболит лозартана EXP-3174 действуют как неконкурентные антагонисты и связываются с рецепторами необратимо.

Предполагается, что эффективность БРА может быть обусловлена не только степенью сродства сартана к рецепторам, но и молекулярным взаимодействием с рецептором АТ1 или способностью сартана индуцировать обратный агонизм [17]. Обратный агонизм может подавлять конституциональную активность рецепторов АТ1, что может иметь клинические последствия (замедление прогрессирования заболеваний) [18]. Экспериментальные данные свидетельствуют о наличии у азилсартана медоксомила свойств обратного агониста рецепторов АТ1 [16].

Азилсартан дозозависимо подавляет прессорный эффект АТII. Показано, что однократная доза азилсартана, эквивалентная 32 мг азилсартана медоксомила, подавляет максимальный прессорный эффект АТII на 90% при пиковой концентрации и на 60% — через 24 ч. После однократного и многократного приема азилсартана медоксомила здоровыми лицами концентрации АТI и АТ II в плазме, активность ренина плазмы увеличивались, а концентрация альдостерона — снижалась. Не наблюдалось клинически значимых эффектов в отношении концентрации калия и натрия сыворотки. Не выявлено удлинения интервалов QT/QTc при приеме азилсартана в дозе 320 мг.

Фармакокинетические свойства азилсартана. Азилсартана медоксомил является пролекарством. После приема внутрь он превращается в фармакологически активный метаболит азилсартан во время всасывания из желудочно-кишечного тракта при участии фермента карбоксиметиленбутенолидазы в кишке и печени. Наряду с этим в гидролизе азилсартана медоксомила в азилсартан участвуют эстеразы плазмы.

Всасывание. Расчетная биодоступность азилсартана составляет около 60%. Различия физико-химических характеристик азилсартана и кандесартана (оксадиазольное вместо тетразольного кольца) предопределяют более высокую липофильность азилсартана и, как следствие, его более высокую биодоступность [15]. В целом биодоступность азилсартана, наряду с таковой ирбесартана, наибольшая в классе БРА (табл. 4).

Таблица 4. Фармакокинетические свойства сартанов [19—21]

После приема внутрь максимальная концентрация азилсартана в плазме крови (Cmax) достигается через 1,5—3 ч. Прием пищи не влияет на биодоступность азилсартана.

Распределение. Объем распределения азилсартана составляет приблизительно 16 л. Азилсартан в большой степени связывается с белками плазмы (>99%), в основном с альбумином плазмы крови. При этом связывание с белками постоянное при плазменных концентрациях азилсартана, значительно превышающих диапазон, достигаемый при рекомендованных дозах.

Азилсартан проникает через плаценту беременных крыс, экскретируется в молоко лактирующих крыс. Данные о применении препарата во время беременности и в период грудного вскармливания у человека отсутствуют. Исследования на животных с радиоактивными метками показали, что количество азилсартана, проникающего через гематоэнцефалический барьер, минимально.

Метаболизм. Азилсартан метаболизируется до двух первичных неактивных метаболитов преимущественно в печени с участием цитохромов P450. Основной метаболит в плазме крови (М-II) образуется путем O-деалкилирования, второй метаболит (M-I) образуется в меньшей концентрации при декарбоксилировании (рис. 5). Площадь под фармакокинетической кривой концентрация-время (AUC) для этих метаболитов у человека составляет соответственно 50% и менее 1% по сравнению с азилсартаном. М-I и М-II не влияют на фармакологическую активность азилсартана.

Основным ферментом, обеспечивающим метаболизм азилсартана, служит изофермент CYP2C9. Азилсартан не является индуктором или ингибитором цитохромов CYP, однако ингибирует p-гликопротеин.

Выведение. Азилсартан и его метаболиты выводятся из организма как через кишечник, так и почками. После приема внутрь дозы меченого 14C азилсартана медоксомила около 55% радиоактивности обнаруживается в кале (преимущественно в виде метаболита М-I) и около 42% – в моче, 15% этой дозы выводится с мочой в виде азилсартана. Период полувыведения (Т1/2) азилсартана составляет приблизительно 11 ч, что сопоставимо с другими сартанами (см. табл. 3).

Почечный клиренс азилсартана составляет примерно 2,3 мл/мин. Равновесная концентрация азилсартана (Сss) достигается в течение 5 дней, его кумуляции в плазме крови при однократном ежедневном применении не происходит.

Линейность/нелинейность. Пропорциональность дозы в экспозиции установлена для азилсартана в диапазоне доз азилсартана медоксомила от 20 до 320 мг после однократного или многократного приема внутрь.

Фармакокинетика в особых группах пациентов. Фармакокинетика азилсартана у детей в возрасте до 18 лет не изучалась, а в группах молодых (18—45 лет) и пожилых (65—85 лет) пациентов, мужчин и женщин, в зависимости от расы значительно не различается. Коррекции дозы в зависимости от пола или расы не требуется [22].

Результаты фармакокинетических исследований с однократными и многократными дозами свидетельствуют об увеличении AUC на 30, 25 и 95% у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью нарушения функции почек соответственно. Коррекции дозы у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции почек не требуется. Поскольку клинического опыта применения азилсартана у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек или терминальной стадией болезни почек нет, то назначать его пациентам этих групп следует с осторожностью. Гемодиализ не удаляет азилсартан из системного кровотока.

Применение азилсартана более 5 дней у пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлд—Пью) или умеренной (класс В по шкале Чайлд—Пью) степенью тяжести печеночной недостаточности приводило к небольшому (в 1,3 и 1,6 раза соответственно) увеличению AUC. Фармакокинетика азилсартана у пациентов с тяжелой (класс С по шкале Чайлд—Пью) печеночной недостаточностью не изучалась.

Выводы

Таким образом, азилсартан обладает следующими отличительными фармакологическими характеристиками:

1. Высокое сродство к рецепторам АТ1/низкая скорость диссоциации из связи с рецепторами АТ1.
2. Неконкурентный (непреодолимый, необратимый) механизм связи с рецепторами АТ1.
3. Обратный агонизм в отношении рецепторов АТ1

Предполагается, что эти свойства могут обусловливать более выраженную антигипертензивную эффективность азилсартана, но эта взаимосвязь пока не установлена.

Сведения об авторах:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов», Москва

Кафедра пропедевтики внутренних болезней медицинского факультета

Кобалава Ж.Д. — д.м.н., проф., зав. кафедрой.

Виллевальде С.В. — д.м.н., доцент, проф. кафедры.

E-mail: zkobalava@mail.ru

Литература

1. Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E. et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009;27:2121—2158.
2. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Clarke W.R. et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:851—860.
3. Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D. et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345:861—869.
4. Pitt B., Segal R., Martinez F.A. et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE). Lancet 1997;349:747—752.
5. McMurray J., Solomon S., Pieper K. et al. The effect of valsartan, captopril, or both on atherosclerotic events after acute myocardial infarction: an analysis of the Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial (VALIANT). J Am Coll of Cardiol 2006;47:726—733.
6. Pfeffer M.A., Swedberg K., Granger C.B. et al. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme. Lancet 2003;362:759—766.
7. Staessen J.A., Richart T., Wang Z., Thijs L. Implications of recently published trials of blood pressure-lowering drugs in hypertensive or highrisk patients. Hypertension 2010;55:819—831.
8. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии. Всероссийское научное общество кардиологов. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр). Системные гипертензии 2010;3:5—26.
9. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2013;34:2159—2219.
10. Weber M.A., Schiffrin E.L., White W.B. et al. Clinical practice guidelines for the management of hypertension in the community a statement by the American Society of Hypertension and the International Society of Hypertension. J Hypertens 2014;32:3—15.
11. Леонова М.В., Белоусов Д.Ю. Результаты фармакоэпидемиологического исследования артериальной гипертонии в России (ПИФАГОР). Кардиология 2003;11:23—26.
12. Леонова М.В., Белоусов Д.Ю., Штейнберг Л.Л. и др. Первые результаты фармакоэпидемиологического исследования артериальной гипертонии ПИФАГОР III. Качеств клин практ 2010;1:54—60.
13. Рогова Н.В., Коровина Е.В., Первий Е.И., Леонова М.В. Оценка рациональности фармакотерапии артериальной гипертензии в лечебных учреждениях Волгограда. Вестн ВолгГМУ 2013;4:16—18.
14. Gu Q., Burt V.L., Dillon C.F., Yoon S. Trends in antihypertensive medication use and blood pressure control among United States adults with hypertension: The National Health and Nutrition Examination Survey, 2001 to 2010. Circulation 2012;126:2105—2114.
15. Kohara Y., Kubo K., Imamiya E. et al. Synthesis and angiotensin II receptor antagonistic activities of benzimidazole derivatives bearing acidic heterocycles as novel tetrazole bioisosteres. J Med Chem 1996;39: 5228—5235.
16. Ojima M., Igata H., Tanaka M. et al. In vitro antagonistic properties of a new angiotensin type 1 receptor blocker, azilsartan, in receptor binding and function studies. J Pharmacol Exp Ther 2011;336:801—808.
17. Miura S., Kiya Y., Kanazawa T. et al. Differential bonding interactions of inverse agonists of angiotensin II type 1 receptor in stabilizing the inactive state. Mol Endocrinol 2008;22:139—146.
18. Miura S., Fujino M., Hanzawa H. et al. Molecular mechanism underlying inverse agonist of angiotensin II type 1 receptor. J Biol Chem 2006;281:19288—19295.
19. Farsang C. Indic0ations for and utilization of angiotensin receptor II blockers in patients at high cardiovascular risk. Vasc Health Risk Manag 2011;7:605—622.
20. Van Liefde I., Vauquelin G. Sartan-AT1 receptor interactions: in vitro evidence for insurmountable antagonism and inverse agonism. Mol Cell Endocrinol 2009;302:237—243.
21. Kurtz T.W., Kajiya T. Differential pharmacology and benefit/risk of azilsartan compared to other sartans. Vasc Health Risk Manag 2012;8:133—143.
22. Инструкция по применению препарата.