Артериальная гипертония и их гены

Генетический риск развития гипертонии

Общая информация об исследовании

Гипертония (повышенное давление) – часто встречающееся заболевание, на которое многие до пожилого возраста не обращают внимания. Однако уже в среднем возрасте оно может привести к значительным нарушениям здоровья из-за повышенной нагрузки на сердечно-сосудистую систему. Неконтролируемое высокое кровяное давление увеличивает риск серьезных проблем со здоровьем, в том числе инфарктов и инсультов. Многочисленными исследованиями доказано, что уровень артериального давления зависит как от генетики, так и от факторов внешней среды. Именно на фоне генетической предрасположенности к гипертонии внешние факторы оказывают наиболее значимое влияние на развитие заболевания.

Среди множества патогенетических механизмов, которые могут привести к артериальной гипертонии, ведущми являются те, которые опосредуют свое влияние через ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). Она может воздействовать на сердечно-сосудистую систему не только путем вазоконстрикции и задержки воды и натрия, но и вследствие трофических эффектов и влияния на функцию эндотелия.

Ренин действует на ангиотензиноген (кодируется геном AGT) и превращает его в ангиотензин-1. Далее ангиотензин-1 подвергается воздействию ангиотензин-превращающего фермента и образуется биологически активный ангиотензин-2, который оказывает эффекты, направленные на повышение или поддержание артериального давления. Этот белок действует через ангиотензиновые рецепторы клеток. Существует два вида рецепторов: ангиотензиновый рецептор 1 (кодируется геном AGTR1) и ангиотензиновый рецептор-2 (кодируется геном AGTR2). Связываясь с ними, ангиотензин-2 реализует свои многочисленные функции. Таким образом, ангиотензин-2 играет важную роль в патогенезе артериальной гипертензии, воздействуя на гладкую мускулатуру сосудов, вызывая их спазм, увеличивая периферическое сопротивление, кроме того, он вызывает гипертрофию левого желудочка при гипертонии.

На сегодняшний день установлены прогностически неблагоприятные аллели генов ренин-ангиотензиновой системы. Изменения гена ангиотензиногена (AGT C521T и AGT T704C) повышают содержание ангиотензиногена в крови, что, в свою очередь, может приводить к повышению уровня ангиотензина.

С изменением гена AGT связано развитие гипертонической болезни с ранним началом, а для беременных женщин она опасна гипертонией и преэклампсией. На фоне гормональной заместительной терапии нарушение в гене повышает риск гипертонии и инфаркта миокарда.

При изменениях в генах ангиотензиновых рецепторов (AGTR1 (А1166С) и AGTR2 (G1675A) отмечается их повышенная чувствительность к ангиотензину-2, что проявляется его основными кардиоваскулярными эффектами и реализуется в патогенезе артериальной гипертонии и ее осложнений. При чрезмерной активности ренин-ангиотензиновой системы очевидна польза от ее блокирования на разных уровнях. На этом основано использования препаратов, способных ингибировать активность данной системы.

Работа ренин-ангиотензиновой системы тесно связана с электролитами. Они поддерживают гомеостаз, что необходимо для регуляции сердечной функции, баланса жидкости и многих других процессов. Ангиотензин-2 является основным регулятором синтеза альдостерона, который приводит к усилению реабсорбции натрия в почечных канальцах. Генетический маркер CYP11B2 (C(-344)T) (ген альдостерон-синтазы) связан с повышением продукции альдостерона, артериальной гипертонией, инфарктом миокарда.

Определенное значение в развитии артериальной гипертонии также имеют генетические факторы, отвечающие за внутриклеточный транспорт ионов: ген ADD1 (G1378T) кодирует белок альфа-аддуцин, который участвует в транспорте ионов натрия в клетках почечных канальцев.

G-белок, кодированный геном GNB3, опосредует передачу внутрь клеток сигналов, контролирующих тонус сосудов и пролиферацию многих типов клеток. Изменение активности G-белка ассоциировано с сужением сосудов и гипертонией, гипертрофией левого желудочка. Многими работами подтверждена связь генетического маркера GNB3 C825T с развитием инсулинорезистентности и ожирения.

В комплексный анализ также включено исследование гена NOS3 (эндотелиальная синтаза азота). NO-синтаза 3-го типа – вещество, уровень которого влияет на расширение сосудов и тромбообразование. Посредством молекулярно-генетического исследования данного фермента можно своевременно диагностировать гипертоническую болезнь любого типа в любом возрасте

Таким образом, генетический анализ, оценивающий риск развития гипертонии, включает в себя исследование 9 генетических маркеров, которые позволяют выявить нарушение регуляции кровяного давления, активности работы сердечной мышцы и ее кровоснабжения, синтеза альдостерона, баланса электролитов, дифференцировки лимфоцитов и фибробластов, тонуса стенок сосудов.

Генетическая предрасположенность к гипертонии может не проявляться, поэтому лечебные мероприятия иногда требуются позднее, но наблюдение у врача и частый контроль за артериальным давлением при изменениях по исследуемым маркерам необходимы.

Наличие артериальной гипертензии у близких родственников является достоверным фактором риска развития артериальной гипертензии. Особенно высокий риск имеется у родственников первой степени родства (например, отца и сына).

По мере уменьшения степени родства снижается и степень генетического риска. Чем меньше возраст пациента, в котором у него возникла артериальная гипертензия, тем выше риск заболевания у членов его семьи. Наследственная предрасположенность особенно ярко проявляется в пубертатном, молодом и зрелом возрасте. У лиц старше 70 лет генетический риск развития заболевания значительно уменьшается и практически приближается к общепопуляционному.

Наследственная предрасположенность к развитию заболевания реализуется под воздействием средовых факторов, но признание роли внешних факторов в повышении заболеваемости артериальной гипертонией не уменьшает важной роли генетических факторов риска.

Профилактическое генетическое обследование при отсутствии классических факторов риска будет полезным для всех, так как генетические факторы, приводящие к повышенному артериальному давлению, достаточно распространены.

Факторы риска развития гипертонии:

наследственная отягощенность по артериальной гипертензии и другим сердечно-сосудистым заболеваниям, сахарному диабету;
возраст (с возрастом в стенках сосудов отмечается увеличение количества коллагеновых волокон, в результате стенка артерий утолщается, они теряют свою эластичность, их просвет уменьшается);
курение;
избыточное потребление поваренной соли;
недостаточное потребление калия (калий помогает сбалансировать содержания натрия в клетках, дефицит калия приводит к избытку натрия, что отрицательно сказывается на артериальном давлении);
чрезмерное употребление алкоголя;
ожирение;
низкая физическая активность;
храп и остановка дыхания во время сна;
психоэмоциональный стресс;
дислипидемия (общий холестерин крови > 6,5 ммоль/л (250 мг/дл) / холестерин ЛПНП > 4,0 ммоль/л (155 мг/дл) / холестерин ЛПВП 1,7 ммоль/л);
нарушение толерантности к глюкозе;
приём оральных гормональных контрацептивов и заместительная гормональная терапия.

Когда назначается исследование?

При досимптоматическом определении риска артериальной гипертензии и её осложнений.
Если 1-2 ближайших родственника пациента страдали артериальной гипертензией / сахарным диабетом / сердечно-сосудистой патологией (в особенности при ранней (до 50 лет) болезни сердца).
При ишемической болезни сердца.
При остром инфаркте миокарда.
При инсульте.
При сахарном диабете.
При определении риска при гормональной заместительной терапии.
При наличии факторов риска (курение, избыточный вес).
При осложнениях беременности, связанных с гипертензивными состояниями; при определении риска гестоза во время беременности.

Источник

Название гена	Локализация на хромосоме	MIM	Литература
SCNN1B (1 субъединица эпителиального Na канала	16p13-p12	600760	Shimkets et al., 1994; Voilley et al., 1995
SCNN1G (1 субъединица эпителиального Na канала	16p13-p12	600761	Voilley et al., 1995
АРNН (Na+/H+антипортер)	1p36. 1p.35	107310	Mattei et al., 1988
REN (ренин)	1q25- q32	179820	McGill et al., 1987
AGT(ангиотензинI)	1q42- q43	106150	Isa et al., 1990
ACE (ангиотензинI конвертирующий фермент)	17q22-q24	106180	Jeunemaitre et al., 1993. Mattei et al.,1989
PLA2 (панкреатическая фосфолипаза А2)	12q23-q24.1	172410	Gispert et al., 1993
SAN (гипертензия, обусловленная геном, экспрессирующимся в почке)	16p13.11	145505	Iwai et al., 1994. Samani et al., 1994
NOS3 (эндотелиальная синтаза окиси азота)	7q35-q36	163729	Marsden et al., 1993

1.
Одним
из важных звеньев в этиопатогенезе
системной артериальной гипертонии
следует считать нарушение состояния и
регуляции водно-электролитного обмена.
Предполагается наличие генетического
дефекта, изменяющего ионный транспорт
К+
и Nа+
в клетку, в основе которого лежит, по –
видимому, измененная структура белка
клеточных мембран (Постнов Ю. В., 1983). При
наследственно отягощенной эссенциальной
гипертонии наблюдается увеличение
содержания Nа+
внутри клетки по сравнению с внеклеточной
жидкостью. Также было отмечено снижение
отношения внутри /внеклеточный К+
(В.И. Харченко и др., 1985)

2.
В формировании
гипертонического статуса имеет значение
патология гипотетического гена, который
условно обозначили SLC
(Sodium-litium countertransport- Na-Li противоток). В 1982
году W. Woods с соавторами показали, что у
сыновей с нормальным АД от больных
родителей соотношение Na-Li было значительно
выше, чем у здоровых сыновей от здоровых
родителей. Получены доказательства на
семейном материале, что 2 аллели главного
локуса регулируют соотношение Na-Li
(Hasstedt, 1988). Однако до сих пор картировать
этот ген не удалось. Изучение Na-Li
противотранспорта, высокие показатели
которого ассоциируются с семейной
формой эссенциальной гипертонии,
показало, что общая наследуемость
скорости натрий-литиевого противотранспорта
составляет 80%, причем на 50% она
детерминирована полигенным компонентом,
а на 30% рецессивным моногенным фактором.
Шхвацабая и соавторы в 1989г. выявили
статистически достоверное увеличение
скорости натрий-литиевого противотранспорта
в группе семей с наследственно отягощенной
артериальной гипертонией. Высокое
содержание натрия в эритроцитах, а также
в лимфоцитах, встречается не только при
яркой клинике гипертонической болезни,
но и на ранних ее стадиях, а также и до
развития артериальной гипертензии у
индивидуумов в семьях с отягощенной
наследственностью. Поэтому определение
нарушения транспорта натрия в эритроцитах
можно использовать как маркер
гипертонической болезни.

3.
Значение
катионов Са при наследственных формах
артериальной гипер-тонии.
В клинической литературе имеется много
примеров, свидетельствующих о наличии
артериальной гипертонии при длительно
существующих гиперкальциемических
состояниях, вызванных перегрузкой
витамином Д. При исследовании элементов
периферической крови, в частности
тромбоцитов, у больных эссенциальной
гипертонией выявлено повышение
внутриклеточной концентрации кальция.

4.
Система
ренин-ангиотензин-альдостерон в генезе
артериальной гипертен-зии.
Один из привлекающих наибольший интерес
генов – ген ангиотен-зиногена. Молекулярный
вариант гена ангиотензиногена (1 хромосома
по каталогу Mc Kusick, в которой треонин
замещен метионином в 235 аминокислотной
позиции, ассоциирована с эссенциальной
гипертонией и преэклампсией. У носителей
этой мутации постоянно обнаруживают
повышенное содержание в плазме крови
ангиотензиногена. Наиболее убедительны
корреляции этого измененного генотипа
и предрасположенности к гипертензии в
группах уроженцев Кавказа, у населения
западной Африки (F. Soubrier, 1994.) F. Soubrier(1991)
показал связь полиморфизма гена
ангиотензин — превращающего фермента,
расположенного в хромосоме 17q23,
с уровнем артериального давления и
частотой заболеваемости артериальной
гипертонией. Причиной предрасположенности
к артериальной гипертензии могут стать
мутационные аллели гена рецепторов
ангиотензина 11, гена, кодирующего ренин,
гена альдостерон-синтетазы и 11--гидролазы.
Так, N.Hollenberg и соавт. (1998) в своей работе
отметили, что среднее значение активности
ренина плазмы крови у 65 детей, оба
родителя которых страдали эссенциальной
гипертонией, оказалось ниже, чем у 65
детей, родители которых имели нормальные
цифры АД. Это объясняется избыточной
чувствительностью сосудов сопротивления
больных с наследственной отягощенностью
по гипертонической болезни к такому
высокоактивному прессорному агенту,
как ангиотензин, в связи с чем рефлекторно
тормозится продукция ренина. В качестве
примера артериальной гипертензии,
обусловленной точечной мутацией гена,
C. Whorwood et al. (1966) приводят синдром Лиддла
– врожденный глюкокортикоид –
чувствительный псевдоальдостеронизм,
протекающий с высокой гипертензией.
Тяжелая гипоренинная низкоальдостероновая
семейная гипертония с задержкой Nа и
дефицитом калия уже в детстве возникает
у гомозигот с мутантным геном
11––гидроксистероид
дегидрогеназы 2го типа. Отношение
кортизола к гормонально – неактивному
кортизону у носителей этого гена
(локализован на хромосоме 16 p 13-p12)резко
снижается, минералокортикоидные
рецепторы клеток оказываются
заблокированными.

5.
Среди различных форм артериальной
гипертонии со сходным фенотипом, для
которых характерно семейное накопление,
солезависимость и низкий уровень ренина
выделяют также синдром
ложной минералокортикоидной избыточности
(AME
– apparent mineralocorticoid excess) и семейный
гиперальдостеронизм, поддающийся
лечению небольшими дозами гормонов
(McKusick,1966).

6.
В формировании гипертонического статуса
важное значение имеет дефект
гена, регулирующего
гипоталямо–гипофизарно–адреналовую
систему.
Под вли-яниием генетического дефекта
происходит избыточное образование
кортико-тропин–рилизинг–гормона в
супраоптическом и паравентрикулярном
ядре гипота-лямуса, который далее
поступает в портальный кровоток
аденогипофиза. Эта область отчасти сама
имеет богатую катехоламинергическую
иннервацию из структур заднего мозга.
Кроме того, под влиянием
кортикотропин-рилизинг-гормона
вырабатывается АКТГ гипофиза, который
стимулирует выработку глюкокортикоидов
корковым слоем надпочечников.

7.
Из известных картированных кандидатных
генов эссенциальной гипертонии в
последнее время привлекает исследователей
ген
синтазы окиси азота (NOS),
который определяет уровень окиси азота
в стенке кровеносных сосудов, регулирумый
кальмодулинзависимым механизмом.
Идентифицировано 3 изоформы синтазы
окиси азота: индуцибельная, невральная
и эндотелиальная. В детерминации
эссенциальной гипертензии участвует
ген эндотелиальной синтазы окиси азота.

8.
Benediktsson и соавторы (1993) отметили у человека
тесную связь
гипертензии с комбинацией 2 признаков
– низкий вес при рождении и большие
размеры плаценты. Известно,
что плацентарная 11--гидроксистероидная
дегидрогеназа, которая превращает
физиологические глюкокортикоиды в
инактивные продукты, защищает развитие
плода в норме. Авторы показали в
эксперименте, что между активностью
11--гидроксистероидной
дегидрогеназы и ростом новорожденного
положительная, а с размером плаценты –
отрицательная корреляционная связь.

9.
Строение
и функция сердечно-сосудистой системы
при семейной артери-альной гипертонии.
M. Radice и соавт. при обследовании юношей
в возрасте 14–19 лет с нормальным
артериальным давлением в семьях с
положительным семейным анамнезом по
артериальной гипертонии установили,
что у подростков наблюдается большая
толщина МЖП, ЗСЛЖ и большая масса
миокарда, чем в семьях, не отягощенных
по артериальной гипертонии. По мнению
M. Radice, вовлечение в процесс сердца может
предшествовать развитию артериальной
гипертензии.

10.
Значение
нервной системы при семейной артериальной
гипертензии.
В ряде клинических исследований показано,
что гипертоники и индивидуумы с риском
развития артериальной гипертонии
отличаются от лиц с нормальным АД без
эссенци-альной гипертонии в семейном
анамнезе по физиологическим реакциям
на стрес-совые ситуации. Например,
длительный счет в уме у лиц с отягощенным
семейным анамнезом по артериальной
гипертензии приводит к более высоким
цифрам АД и ЧСС или уклонению от стрессовой
ситуации.

11.
Кроме того, отмечена тесная связь
дислипидемии и артериальной гипертензии.
Среди
мужчин 20-49 лет, имеющих гиперлипидемию
IIB и IY типов, гипертоническая болезнь
встречается в 2-3 раза чаще, чем у лиц без
нарушений липидного обмена. Семейная
дислипидемическая гипертония имеет
распространен-ность порядка 1%-2% среди
общей популяции в штате Юта, по данным
Williams, 1991. Генами – риска при этой патологии
являются гены AnoE2 и ген эндотелина – 1–
вазоактивного
пептида, состоящего из 21 радикала.

Соседние файлы в папке Кардиология

Источник

05.Апр.2018

Артериальная гипертензия и наследственность – есть ли связь? Взгляд генетика

В одной древнеиндийской притче рассказывается о том, как группа слепых мудрецов трогает слона, чтобы понять, что он из себя представляет. Каждый из них исследует определенную часть его тела — спину, хобот или бивень. Описывая свои впечатления от прикосновений, они начинают спор, поскольку каждый слепой человек характеризует животное по-разному. Однако ни одно из описаний не является истиной. Вопросы истины и заблуждения, которые поднимаются в древнеиндийской притче, можно сравнить с сегодняшними представлениями человечества о таком распространенном заболевании, как артериальная гипертония (АГ).

Современная широкомасштабная информационная кампания повысила интерес общества к проблеме высокого артериального давления, которое является важнейшим фактором риска развития инфаркта миокарда и инсульта. Между тем, в эфире различных телевизионных программах, на страницах журналов и газет, в сети интернет, мы все чаще сталкиваемся с сенсационными новостями. Об открытии «плохих генов», причастных к развитию целого ряда социально-значимых заболеваний, к которым, безусловно, относится и гипертония. «Praemonitus, praemunitus!» (предупрежден – значит, вооружен), гласит древнее латинское выражение. Но в действительности все ли так радужно? Можно ли всего лишь благодаря одному тесту спрогнозировать свое будущее и уберечь себя от сердечной катастрофы? Давайте разбираться.

В мире действительно встречаются злокачественные формы артериальной гипертонии, требующие проведения молекулярно-генетического анализа. Как правило, они проявляются у человека во младенчестве или юности, являясь уже следствием, проявлением какой-либо редкой патологии — синдром Лиддла, болезнь амилоидчувствительных эпителиальных натриевых каналов, синдром кажущейся избыточности минералкортикоидной активности и гиперальдостеронизм, корригируемый глюкокортикоидами и так далее. Однако в связи с их крайне низкой распространенностью, специфичностью клинических проявлений, целесообразно просто лишь упомянуть об их существовании.

К слову, индивидуальная наследственная предрасположенность к гипертонии, о которой же мы все чаще и чаще слышим, это все же не миф и не выдумка коммерческой медицины. С расшифровкой генома человека стало понятно, что у каждого из нас он в целом одинаковый, а отличаемся мы лишь вариантами структуры генов. Именно в них и заключается наша индивидуальность или уникальность, в том числе и подверженность к развитию различных заболеваний. В настоящее время известны сотни вариантов в комбинации генов, приводящих к риску развития артериальной гипертензии. Однако следует четко понимать, что само наличие изменений является лишь одним из многих факторов. Эти особенности можно сравнить с кирпичиками в большом многоэтажном доме. Изменение в одном кирпиче не приведет к крушению. Только значительное повреждение большого числа кирпичиков будет способствовать аварийной ситуации, в нашем случае — развитию заболевания.

В докладе Всемирной организации здравоохранения еще в 2002 году были представлены данные о том, что здоровье человека состоит на 30% из генетики и на 70% из образа жизни. Даже, несмотря на наличие целого ряда генетических факторов риска (например, наличие повышенного артериального давления у близких родственников), заболевание вряд ли разовьется, если человек будет вести правильный образ жизни! Так и наоборот, индивида без груза «плохой наследственности», но имеющего множество «внешних» факторов риска (курение, алкоголизм, малоподвижный образ жизни), рано или поздно заболевание все-таки настигнет.

Только комплексная оценка врачом наличия всех внешних и внутренних факторов, может позволить спрогнозировать все риски развития болезни для каждого конкретного человека и разработать программу профилактики целого ряда осложнений. В настоящее время наиболее перспективным направлением медицины считается, так называемая «4 П Медицина» — Предиктивная (предсказательная), Превентивная (упреждающая), Персонифицированная (индивидуальная) и Партисипированная (предусматривающая активную роль самого пациента).

Ни один метод генетического анализа социально значимых распространенных болезней не сможет помочь предупредить заболевание без уверенного тандема «пациент-врач», включающего в себя: хороший комплаенс (подверженности пациента к выполнению рекомендаций врача), а так же, что наиболее важно, активную заинтересованность пациента в сохранении и поддержании своего здоровья и здоровья своей семьи.

Великий поэт Омар Хайям писал:

«На фоне Вечности вся жизнь – одно мгновенье.

Потрать его на труд и вдохновенье.

Кто, как не ты владеет мигом этим?

Судьба твоя – твое произведенье!»

Здоровья Вам и Вашим семьям!

Врач-генетик консультативно-диагностического отделения медико-генетической консультации БУ Окружной кардиологический диспансер «Центр диагностики и сердечно-сосудистой хирургии», Святослав Папанов

Источник